Chemoprewencja raka gruczołu krokowego w badaniach klinicznych

Możliwość zmniejszenia zapadalności, jak również zachorowalności na raka gruczołu krokowego poprzez działania prewencyjne wydaje się bardziej racjonalna niż efekty osiągane w wyniku prowadzenia coraz bardziej „agresywnych” badań przesiewowych i leczenia wynikającego ze skriningu.

Znaczenie chemoprewencji w raku gruczołu krokowego nie podlega dyskusji, jednak sposób zapobiegania procesowi karcynogenezy z wykorzystaniem określonych związków naturalnych lub syntetycznych budzi nadal wiele kontrowersji i sprzecznych opinii.

Artykuł ma na celu wyjaśnić pojęcie „chemoprewencja”, przybliżyć strategie oraz jeszcze raz podsumować wyniki trzech najważniejszych randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność prewencji raka gruczołu krokowego z zastosowaniem inhibitorów 5-alfa reduktazy (finasterydu i dutasterydu) oraz selenu i witaminy E.

Historia i założenia chemoprewencji

Prewencja, czyli zapobieganie rozwojowi nowotworów, stała się nowym perspektywicznym kierunkiem we współczesnej onkologii, szczególnie w odniesieniu do raka jelita grubego, piersi i gruczołu krokowego. Karcynogeneza jest wieloletnim i złożonym procesem prowadzącym do powstania nowotworu, w przebiegu którego można wyróżnić trzy zasadnicze etapy: inicjację, promocję i progresję. Chemoprewencja to strategia polegająca na zastosowaniu związków pochodzenia naturalnego lub syntetycznego, które zapobiegają powstawaniu nowotworów poprzez zahamowanie lub odwrócenie procesu karcynogenezy. Związki chemoprewencyjne dzielimy na dwie podstawowe grupy: blokujące etap inicjacji (strategia antyinicjacyjna, czyli chemoprewencja pierwotna − I rzędu) oraz supresyjne, modulujące etap promocji i progresji nowotworu (strategia antypromocyjna/antyprogresyjna, czyli chemoprewencja wtórna − II rzędu). Zależnie od mechanizmu działania czynniki te mogą skutecznie oddziaływać na jeden, dwa lub wszystkie trzy etapy karcynogenezy [1, 2].

Koncepcja chemoprewencji pojawiła się w latach 60. ubiegłego wieku w ramach programu „walki z rakiem” zatwierdzonego przez Kongres USA, a jej autorami byli równolegle Wittenberg i Sporn. Termin „chemoprewencja” został po raz pierwszy wprowadzony w 1976 roku przez Sporna dla zastosowania witaminy A i jej syntetycznych analogów jako związków zapobiegających rozwojowi nowotworów nabłonkowych ze stanów przedrakowych [3]. Sporn udowodnił na modelu zwierzęcym znaczenie retinoidów w prewencji chemicznie indukowanego procesu karcynogenezy w tkance nabłonka oskrzeli, tchawicy, żołądka i macicy oraz w skórze [4]. W latach 90. zdefiniowano na nowo w sposób bardziej precyzyjny znaczenie chemoprewencji jako zastosowanie związków odwracających proces karcynogenezy poprzez hamowanie powstawania (etap inicjacji), rozwoju (etap promocji) i progresji nowotworu.

Rak gruczołu krokowego jako idealny cel dla chemoprewencji

Rak gruczołu krokowego jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych u mężczyzn, stanowi trzecią w Unii Europejskiej (UE) i drugą w USA przyczynę śmierci wywołaną przez nowotwory. Kluczowe jest zatem podjęcie działań mających na celu zmniejszenie występowania raka gruczołu krokowego, a co za tym idzie obniżenie śmiertelności u mężczyzn związanej z tym nowotworem [5].

Rak gruczołu krokowego stanowi idealne schorzenie dla działań chemoprewencyjnych ze względu na długi okres latencji, występowanie w starszym wieku (po 50. roku życia), powolny czas wzrostu i progresji, wysoką częstość zachorowania, dostępność badań wykrywających nowotwór (oznaczanie stężenia PSA w surowicy krwi), znane czynniki ryzyka oraz zidentyfikowane stany przednowotworowe: atypowy rozrost gruczołowy nazwany inaczej atypową proliferacją zrazików (atypical small acinar proliferation − ASAP) i nowotworzenie śródnabłonkowe, zwane również neoplazją śródnabłonkową o dużej złośliwości (high grade prostatic intraepithelial neoplasia − HG PIN) [5, 6].

Postanowiono wykorzystać te doświadczenia i zaplanowano badania, które miały za zadanie ocenić skuteczność chemoprewencji w zapobieganiu rozwojowi raka gruczołu krokowego u mężczyzn.

Potencjalne czynniki chemoprewencyjne w raku gruczołu krokowego

Zainicjowano kilkanaście randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem preparatów chemoprewencyjnych: inhibitorów 5-alfa reduktazy − finasterydu (PCPT) i dutasterydu (REDUCE) oraz witaminy E z selenem (SELECT).

Inhibitory 5-alfa reduktazy
Rak gruczołu krokowego jest nowotworem hormonozależnym. Istotną rolę w rozwoju raka gruczołu krokowego odgrywają androgeny. Enzym 5-alfa reduktaza, występujący w dwóch izoformach (typ I i II), jest odpowiedzialny za przekształcenie testosteronu do dihydrotestosteronu. Dihydrotestosteron charakteryzuje się większym powinowactwem do receptora androgenowego i kilka razy silniejszym działaniem pobudzającym transdukcję sygnału z receptora androgenowego w porównaniu do testosteronu. Ponadto udowodniono, że oprócz obniżenia stężenia dihydrotestosteronu, a przez to osłabienia aktywacji receptorów androgenowych, mechanizm działania inhibitorów 5-alfa reduktazy wiąże się z hamowaniem proliferacji i indukcją apoptozy w komórkach gruczołu krokowego oraz znamiennym obniżeniem stężenia PSA w surowicy pacjentów (ryc. 1).

Rycina 1	Przeciwnowotworowe efekty inhibitorów 5-alfa reduktazy

Inhibitory 5-alfa reduktazy: finasteryd (antagonista 5-alfa reduktazy typu II) i dutasteryd (antagonista obydwu typów 5-alfa reduktazy − I i II) są lekami stosowanymi u mężczyzn z objawowym łagodnym rozrostem gruczołu krokowego [1, 7, 8]. Dwa największe randomizowane badania kliniczne poddające ocenie skuteczność inhibitorów 5-alfa reduktazy w chemoprewencji raka gruczołu krokowego to PCPT i REDUCE (tab. 1).

Tabela 1	Chemoprewencja raka gruczołu krokowego w najważniejszych randomizowanych badaniach klinicznych

Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT)

W 1997 roku w USA zostało zainicjowane i sponsorowane przez National Cancer Institute największe w ówczesnej historii urologii kliniczne badanie dotyczące chemoprewencji nowotworów nazwane Prostate Cancer Prevention Trial (1997−2003). Wzięło w nim udział 18 882 mężczyzn powyżej 55. roku życia z PSA równym lub mniejszym niż 3 ng/ml i prawidłowym badaniem DRE (digital rectal examination). PCPT było prospektywnym, randomizowanym eksperymentem klinicznym prowadzonym przez SWOG (Southwest Oncology Group), które miało za zadanie porównać występowanie raka gruczołu krokowego w dwóch populacjach mężczyzn: w grupie (9423 osób) zażywających doustnie finasteryd w dawce 5 mg jeden raz dziennie oraz grupie (9459 osób), której podawano placebo. W ramach 7-letniego okresu obserwacji raz na rok oznaczano stężenie PSA w surowicy krwi oraz przeprowadzano badanie per rectum. U mężczyzn, u których wyniki jednego lub obydwu z tych badań odbiegały od normy, wykonywano biopsję gruczołu krokowego nazywaną BFC (biopsy for cause). Liczba biopsji wykonywanych corocznie w czasie trwania prób nie różniła się statystycznie znamiennie w obydwu grupach. Ostatecznie w 2003 roku próba liczyła 9060 mężczyzn. Istotnym elementem PCPT była biopsja gruczołu krokowego BES (biopsy end of study) wykonywana u wszystkich mężczyzn na zakończenie okresu obserwacji [7−9]. W lutym 2003 roku Niezależny Komitet Monitorowania Bezpieczeństwa i Wyników Badań (Data and Safety Monitoring Committee) zalecił zamknięcie PCPT przed planowanym terminem, stwierdzając spełnienie założeń badania. W czerwcu 2003 roku w „New England Journal of Medicine” ogłoszono wstępne wyniki [10]. Po siedmiu latach trwania PCPT udowodnił znamienny spadek liczby wykrywanych raków gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących chemoprewencję z finasterydem. Zapadalność na raka gruczołu krokowego wśród mężczyzn otrzymujących inhibitor 5-alfa reduktazy wynosiła 18,4% (803/4368), w porównaniu do mężczyzn otrzymujących placebo − 24,4% (1147/4692), co stanowiło redukcję względnego ryzyka występowania raka gruczołu krokowego o 24,8% (p <0,001). Prawie wszystkie wykryte nowotwory były ograniczone do narządu (97,7% w grupie leczonej finasterydem i 98,4% w grupie otrzymującej placebo), co dawało szanse chorym na całkowite wyleczenie. W grupie mężczyzn stosującej finasteryd odnotowano zmniejszenie zapadalności głównie na wysoko i średnio zróżnicowane raki gruczołu krokowego. Zaobserwowano również zmniejszenie ryzyka rozpoznania HG PIN w grupie otrzymującej inhibitor 5-alfa reduktazy (9,2% grupa stosująca finasteryd vs 11,7% grupa otrzymująca placebo) (p <0,001) [1, 7, 9, 10]. Stosowanie finasterydu obniżyło ryzyko występowania raka gruczołu krokowego o blisko 25%, ale jednocześnie w grupie poddanej chemoprewencji zaobserwowano znamiennie więcej wykrywanych raków gruczołu krokowego o wyższym stopniu złośliwości (nisko zróżnicowanych).

Wyniki PCPT ujawniły pewne niepokojące zjawisko związane z występowaniem większej liczby nowotworów nisko zróżnicowanych w grupie chorych otrzymujących finasteryd (6,1%), w porównaniu do grupy mężczyzn stosującej placebo (5,1%). Po wstępnym opracowaniu rezultatów badań pojawiła się wątpliwość, czy rzeczywiście zażywanie finasterydu sprzyja rozwojowi nowotworów o wysokim stopniu złośliwości. Nisko zróżnicowany rak gruczołu krokowego definiowany był jako nowotwór o wartości 7−10 w skali Gleasona. Ten rodzaj nowotworu został rozpoznany u niewielkiej liczby osób badanych, jednak potencjalne ryzyko wystąpienia choroby o bardziej agresywnym przebiegu doprowadziło do zaniechania stosowania finasterydu w zapobieganiu raka gruczołu krokowego [1, 10, 11]. Pojawiło się kilka hipotez, które próbowały wyjaśnić zagadnienie częstszego występowania raków gruczołu krokowego o wyższym stopniu złośliwości w grupie przyjmującej finasteryd. Autorzy raportu tłumaczyli to poprawą wartości diagnostycznej biopsji wynikającą ze zmniejszenia objętości gruczołu krokowego o blisko jedną czwartą (dokładnie o 24,1%) pod wpływem działania finasterydu, co z kolei przekłada się na wzrost prawdopodobieństwa wykrycia nisko zróżnicowanych komórek raka. Z drugiej strony, inhibitor 5-alfa reduktazy, obniżając stężenie PSA w surowicy krwi, mógł zwiększyć czułość tego testu i tym samym przyczynić się do identyfikacji większej liczby1 guzów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości [7, 8, 12].

Zdaniem innych badaczy zapadalność na raka gruczołu krokowego w obu grupach − zarówno tej stosującej finasteryd, jak i zażywającej placebo − była generalnie wyższa niż w innych, podobnych badaniach przesiewowych, natomiast zwiększona liczba raków nisko zróżnicowanych (≥7 w skali Gleasona) w grupie poddanej chemoprewencji inhibitorem 5-alfa reduktazy mogła być wynikiem obniżonego stężenia androgenów w tkance gruczołowej, co stwarzało korzystniejsze warunki do rozwoju mniej zależnych od androgenów nowotworów o dużo bardziej „agresywnym profilu” [13, 14].

Uwzględniając mechanizm działania inhibitorów 5-alfa reduktazy związany z indukcją apoptozy w komórkach raka gruczołu krokowego, stosowanie finasterydu może prowadzić do selekcji i przeżycia tylko słabo zróżnicowanych komórek raka gruczołu krokowego. Komórki nowotworowe lepiej zróżnicowane, o mniejszym potencjale złośliwości, łatwiej ulegają apoptozie pod wpływem stosowanego finasterydu, gdyż charakteryzują się niewielkimi defektami wewnątrzkomórkowych szlaków apoptotycznych, w przeciwieństwie do komórek o wysokim potencjale złośliwości, w których poważne zaburzenia procesu apoptozy zapobiegają ich śmierci. Hipotezę prof. Petera Scardino, która podważała słuszność chemoprewencji z użyciem inhibitora 5-alfa reduktazy i odsłoniła pewne niebezpieczeństwa wynikające ze stosowania finasterydu, poddano weryfikacji. Zasugerowano, że wzrost liczby wykrywanych raków gruczołu krokowego w PCPT w porównaniu do wcześniejszych badań przesiewowych może wiązać się z wprowadzeniem po raz pierwszy biopsji BES jako nowego trybu postępowania na zakończenie próby (biopsja gruczołu krokowego u wszystkich uczestników badania, podczas gdy do tej pory wykonywano ją jedynie u osób z nieprawidłowym wynikiem PSA i/lub badania palpacyjnego DRE). Ocena wycinków z gruczołu krokowego w badaniu histopatologicznym była również utrudniona ze względu na obecność niespotykanych dotąd obrazów tkankowych występujących u mężczyzn po stosowaniu inhibitorów 5-alfa reduktazy oraz brak dostatecznego doświadczenia patologów w interpretacji wyników tego typu badań − odróżnienia zmiany imitującej guz nisko zróżnicowany stanowiącej artefakt po wieloletniej kuracji antyandrogenowej od rzeczywistego nowotworu. Tę teorię potwierdza również obserwacja dotycząca różnicy w zakresie częstości występowania nisko zróżnicowanych raków gruczołu krokowego u chorych w obu grupach PCPT, widoczna już od pierwszego roku badania i nie ulegająca zwiększeniu w kolejnych latach trwania próby, co powinno nastąpić, gdyby była ona wynikiem zmiany stężenia androgenów w tkance gruczołu krokowego [13−15]. Analiza uwzględniająca wyniki badania histopatologicznego uzyskane po prostatektomii radykalnej przeprowadzonej u około 500 uczestników badania przy założeniu, że wszyscy chorzy z rozpoznanym w biopsji nowotworem zostaliby poddani operacji usunięcia gruczołu krokowego potwierdziła, iż stosowanie finasterydu zmniejsza ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego w każdym zakresie skali Gleasona [14, 15].

Oprócz próby PCPT przeprowadzono również inne badania kliniczne z zastosowaniem finasterydu: PLESS, PROSPECT, COTE, Finasteride Study. Charakteryzowały się one jednak znacznie mniejszą liczbą uczestników. Wyniki były podobne i ujawniły znamienny spadek liczby wykrywanych raków gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących 5 mg finasterydu [12].

Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE)

REDUCE było kolejnym prospektywnym, randomizowanym badaniem klinicznym z zastosowaniem inhibitorów 5-alfa reduktazy desygnowanym w 2002 roku i rozpoczętym rok później rekrutacją pierwszych pacjentów. Oceniano efekt doustnego stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg dziennie w chemoprewencji raka gruczołu krokowego. Badanie miało charakter międzynarodowy, wzięło w nim udział 8231 mężczyzn z obszaru Europy z populacji o podwyższonym ryzyku wystąpienia raka gruczołu krokowego, to jest pacjentów w wieku 50−59 lat z PSA 2,5−10 ng/ml oraz w wieku 60−75 lat z PSA 3−10 ng/ml. Kwalifikacja do eksperymentu klinicznego była poprzedzona wykonaniem biopsji gruczołu krokowego. Wykluczenie obecności raka gruczołu krokowego lub stanów przednowotworowych, takich jak HG PIN i ASAP, w badaniu histopatologicznym równoznaczne z uzyskaniem negatywnego wyniku biopsji w ciągu ostatnich sześciu miesięcy od zgłoszenia było warunkiem włączenia pacjenta do próby. Aby uniknąć konieczności leczenia operacyjnego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z REDUCE wyłączono pacjentów z powiększeniem gruczołu krokowego powyżej 80 cm lub dolegliwościami ocenionymi w skali IPSS (International Prostate Score System) przekraczającymi 25 punktów. Kolejnych biopsji gruczołu krokowego u uczestników próby dokonywano po dwóch (w połowie czasu trwania próby) i czterech latach (na zakończenie). Rezultaty badania REDUCE zostały przedstawione w maju 2009 roku na konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego w Chicago. Po 4 latach obserwacji wyniki tej próby wykazały, że zapadalność na raka gruczołu krokowego wśród mężczyzn stosujących inhibitor 5-alfa reduktazy wynosi 19,9% (659/3305) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo 25,1% (858/3424), co stanowiło redukcję względnego ryzyka wykrycia raka gruczołu krokowego o 22,8% (p <0,001) [1, 12, 16, 17]. Badanie REDUCE potwierdziło zatem, że w grupie mężczyzn stosującej dutasteryd względne ryzyko występowania raka gruczołu krokowego zmniejszyło się o blisko 23% w porównaniu do grupy placebo. Badanie REDUCE udowodniło ponadto redukcję częstości występowania HG PIN o około 39% [1, 12, 17].

W przeciwieństwie do PCPT, w badaniu REDUCE nie odnotowano znamiennych statystycznie różnic w występowaniu nisko zróżnicowanych raków gruczołu krokowego w obydwu grupach (6,8% grupa stosująca dutasteryd vs 6,7% grupa otrzymująca placebo) [1, 11, 15]. Podobne próby kliniczne: CombAT i ARIA potwierdziły znamienne obniżenie ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących 0,5 mg dutasterydu [12].

Zalecenia ASCO i AUA dotyczące stosowania inhibitorów 5-alfa reduktazy w chemoprewencji raka gruczołu krokowego

Dokonując powyższych ocen badacze przekonują, że pacjenci poddani badaniom przesiewowym w kierunku raka gruczołu krokowego powinni być poinformowani o możliwości zmniejszenia ryzyka występowania tego nowotworu o blisko 25% przy zastosowaniu inhibitorów 5-alfa reduktazy. Podkreślając, że lek wywiera inne pozytywne efekty na układ moczowy, zmniejszając dolegliwości LUTS (low urinary tract symptoms) u mężczyzn z rozrostem gruczołu krokowego, pamiętać należy również o objawach ubocznych. Do najczęstszych działań niepożądanych wywoływanych przez inhibitory 5-alfa reduktazy zaliczamy: zaburzenia wzwodu, obniżenie libido, zmniejszenie objętości ejakulatu oraz ginekomastię [1, 2, 10, 12]. Na kongresie Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (American Urological Association − AUA) w Orlando na Florydzie w maju 2008 roku podczas sesji naukowej poświęconej omówieniu wyników próby PCPT prof. Ian Thompson gorąco optował za stosowaniem finasterydu w prewencji raka gruczołu krokowego [2, 7]. Kolejny zwolennik chemoprewencji z użyciem inhibitorów 5-alfa reduktazy, prof. Christopher Logothetis potwierdził, że uzyskane wyniki stanowią mocne dowody na skuteczność finasterydu w zapobieganiu rozwojowi raka gruczołu krokowego. Naukowiec podkreślił, że objawy uboczne działania finasterydu są odwracalne i lek ten, oceniany jako bezpieczny i skuteczny, powinien być proponowany i włączany u mężczyzn należących do grupy zwiększonego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego [18]. W opozycji do stosowania chemoprewencji z udziałem inhibitorów 5-alfa reduktazy pozostawał prof. Patrick Walsh, który uważa, że stosowanie finasterydu nie przyczyni się do zmniejszenia śmiertelności z powodu raka gruczołu krokowego [19]. Profesor Steven Kaplan wskazywał na potrzebę przeprowadzenia dalszych badań z zastosowaniem finasterydu u chorych na raka gruczołu krokowego w celu obniżenia stężenia PSA w surowicy krwi [2]. Po przeanalizowaniu wyników łącznie piętnastu randomizowanych badań klinicznych, w tym najważniejszego − PCPT i nie czekając na wyniki badania REDUCE, Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology − ASCO) i Amerykańskie Towarzystwo Urologiczne ustaliły zalecenia co do stosowania inhibitorów 5-alfa w chemoprewencji. Komitety Służby Zdrowia (Heath Services Committee − HSC) i Prewencji Nowotworów (Cancer Prevention Committee), ASCO oraz Komitet do Praktycznych Wytycznych Postępowania (Practice Guidelines Committee) AUA rekomendują stosowanie inhibitorów 5-alfa reduktazy w prewencji raka gruczołu krokowego u: 1) bezobjawowych mężczyzn z oznaczonym stężeniem PSA ≤3 ng/ml poddanych badaniom przesiewowym oraz 2) mężczyzn, którzy otrzymują inhibitory 5-alfa reduktazy z powodu dolegliwości LUTS w przebiegu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, którzy zdaniem obydwu towarzystw mogą odnieść potencjalną korzyść z wdrożenia chemoprewencji [20].

Witaminy i mikroelementy

Witamina E obecna w olejach roślinnych wykazuje działanie antyoksydacyjne, neutralizuje reaktywne formy tlenu, dzięki czemu chroni komórkę przed uszkodzeniami DNA i mutacjami towarzyszącymi procesowi karcynogenezy (etap inicjacji) w raku gruczołu krokowego. Ponadto witamina E indukuje apoptozę oraz hamuje proliferację w komórkach raka gruczołu krokowego i pobudza różnicowanie komórek (ryc. 2). Spośród wszystkich ośmiu naturalnie występujących form witaminy E (alfa-, beta-, gamma-, delta-tokoferole i alfa-, beta-, gamma-, delta-tokotrientole) największą aktywnością biologiczną odznacza się alfa-tokoferol [8, 21].

Rycina 2	Przeciwnowotworowe właściwości witaminy E

Selen jest mikroelementem obecnym w diecie, niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego. W badaniach przedklinicznych wykazano, że selen moduluje transdukcję sygnału z receptora androgenowego, hamuje proliferację i indukuje apoptozę w komórkach raka gruczołu krokowego. Pierwiastek ten wykazuje silne właściwości antyoksydacyjne (ryc. 3). W połączeniu z witaminami o podobnym antyoksydacyjnym działaniu (np. witaminą E) zwiększa się wchłanianie selenu z przewodu pokarmowego i potęguje jego aktywność w usuwaniu reaktywnych form tlenu [6, 11].

Rycina 3	Przeciwnowotworowe właściwości selenu

Znaczenie witaminy E i selenu w obniżeniu ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego potwierdzono w badaniach epidemiologicznych i wcześniejszych badaniach klinicznych (VITAL, ATBC, CARET, NPC) [6, 14, 21].

Selenium and Witamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)

W 2001 roku National Cancer Institute rozpoczął w USA kolejne randomizowane badanie kliniczne poddające ocenie wpływ chemoprewencji z zastosowaniem witaminy E i/lub selenu na występowanie raka gruczołu krokowego. Do trialu SELECT (2001−2013) zakwalifikowano 35 533 mężczyzn powyżej 50. roku życia, z PSA równym lub mniejszym niż 4 ng/ml oraz prawidłowym badaniem DRE. Uczestników podzielono na cztery grupy: mężczyzn otrzymujących witaminę E, mężczyzn przyjmujących selen, mężczyzn otrzymujących witaminę E i selen oraz grupę otrzymującą placebo. Pomimo pokładanych nadziei po ponad czterech latach obserwacji SELECT nie udowodnił skuteczności stosowanych czynników w chemoprewencji raka gruczołu krokowego (tab. 1). W oparciu o wyniki wcześniejszych badań klinicznych: ATBC (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention), CARET (Beta-Carotene and retinol Efficacy Trial) i VITAL (VITamins AND Lifestyle) udowodniono chemoprewencyjne właściwości witaminy E [6, 7, 9]. W badaniu ATBC witamina E zapobiegała rozwojowi raka gruczołu krokowego głównie u palaczy tytoniu (obniżenie zapadalności na raka gruczołu krokowego o 32%). Różnica dotyczyła również dobowej dawki alfa-tokoferolu, która w ATBC była 8 razy mniejsza − wynosiła 50 IU. Natomiast w próbie CARET zaobserwowano, że niskie stężenie alfa-tokoferolu korelowało z podwyższonym ryzykiem występowania raka gruczołu krokowego [6, 7]. Podobnie badanie NPC (Nutritional Prevention of Cancer) potwierdziło wpływ podawania selenu na obniżenie występowania raka gruczołu krokowego o 63% u mężczyzn z niskim stężeniem tego pierwiastka w surowicy krwi [6, 14]. Natomiast badanie VITAL po dziesięcioletnim okresie trwania wykazało, że suplementacja witamin, w tym witaminy E i selenu, nie obniża ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego, natomiast sama witamina E redukuje liczbę istotnych klinicznie postaci tego nowotworu [6, 15]. W styczniu 2009 roku w „Journal of the American Medical Association” zostało opublikowane podsumowanie wyników uzyskanych w obserwacji klinicznej SELECT [22]. Brak efektu prewencyjnego witaminy E i selenu odnotowany po pierwszych latach trwania tego badania tłumaczono istnieniem wielu postaci obydwu tych czynników. Wyróżniamy związki organiczne lub nieorganiczne zawierające selen i wykazujące różną aktywność przeciwnowotworową. Podobnie w przypadku witaminy E badania epidemiologiczne udowodniły, że nie alfa-tokoferol, lecz gamma-tokoferol jest główną formą obecną w diecie odznaczającą się potencjalnymi właściwościami chemoprewencyjnymi w stosunku do raka gruczołu krokowego. W 2008 roku Niezależny Komitet Monitorowania Bezpieczeństwa i Wyników Badań z powodu braku oczekiwanych efektów rekomendował zakończenie badania SELECT [17, 19, 23, 24]. Ostatecznie jednak podjęto decyzję o jego kontynuacji do 2013 roku. Wyniki badania klinicznego SWOG S9917 z zastosowaniem selenu w prewencji raka gruczołu u 423 mężczyzn z rozpoznanym w badaniu histopatologicznym stanem przednowotworowym HG PIN (212 otrzymujących selen i 211 otrzymujących placebo) nie wykazały znamiennego obniżenia ryzyka wystąpienia nowotworu u mężczyzn poddanych suplementacji w porównaniu do grupy placebo [1, 6]. Zakończenie badania SELECT nastąpi po dwunastu latach obserwacji, zatem publikacji ostatecznych wyników trialu możemy spodziewać się w przyszłym roku.

Podsumowanie

Decydując się na zastosowanie chemoprewencji w raku gruczołu krokowego należałoby dobrać właściwą grupę pacjentów, która odniosłaby największą korzyść z takiego postępowania oraz przeanalizować skutki uboczne wynikające z podjętych działań. Niezwykle ważne jest wdrożenie odpowiedniej strategii prewencji, która miałaby wpływ na występowanie nisko zróżnicowanych raków i zapobiegałaby rozwojowi istotnych klinicznie raków gruczołu krokowego, co przełożyłoby się nie tylko na zmniejszenie zapadalności, ale również śmiertelności wywołanej przez nowotwór. Obecnie preferuje się prewencję wielu typów nowotworów jednocześnie przez prowadzenie „prozdrowotnego” stylu życia: diety, aktywności fizycznej i unikania nałogów.

dr hab. n. med. Ewelina Szliszka
Katedra i Zakład Mikrobiologii i Immunologii
Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu
SUM w Katowicach

Piśmiennictwo:

1. Rittmaster RS. Chemoprevention of prostate cancer. Acta Oncol 50:127-136, 2011.

2. Jabłonowski Z. Chemoprewencja raka stercza − nowe perspektywy? Urol Pol 2008, 61: 1-4.

3. Sporn MB, Dunlop NM, Newton DL, Smith JM. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids). Fed Proc 1976, 35:1332-8.

4. Sporn MB. Approaches to prevention of epithelial cancer during the preneoplastic period. Cancer Res 1976, 36:2699-702.

5. Szliszka E. Uwrażliwienie komórek raka gruczołu krokowego na działanie ligandu czynnika martwicy nowotworu indukującego apoptozę (TRAIL) przez polifenole pochodzenia naturalnego. Rozprawa habilitacyjna nr 14/2011, SUM Katowice.

6. Van Poppel H, Tombak B. Chemoprevention of prostate cancer with nutriens and supplements. Cancer Menag Res 3:91-100, 2011.

7. Thompson IM, Tangen CM, Goodman PJ, Lucia MS, Klein EA. Chemoprevention of prostate cancer. J Urol 2009, 182:499-507.

8. Jasiński M, Drewa T. Potencjalne możliwości zapobiegania rakowi stercza. Przeg Urol2009, 56:1-6.

9. Strope SA, Andriole GL. Update on chemoprevention for prostate cancer. Curr Opin Urol 2010, 20:194-197.

10. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, Lieber MM, Cespedes RD, Atkins JN, Lippman SM, Carlin SM, Ryan A, Szczepanek CM, Crowley JJ, Coltman CA Jr. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003, 349:215-224.

11. Silberstein JL, Parsons JK. Prostate cancer prevention: concepts and clinical recommendations. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010, 13:300-306.

12. Wilt TJ, Macdonald R, Hagerty K, Schellhammer P, Tacklind J, Somerfield MR, Kramer BS. 5-?-Reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: an updated Cochrane systematic review. BJU Int 2010, 106:1444-1451.

13. Scardino PT. The prevention of prostate cancer − the dilemma continues. N Engl J Med 2003, 349:297-299.

14. Borkowski A. Postępy urologii w 2003 roku. Med Prak Chir 3: 55-66, 2004.

15. Crawford ED, Andriole GL, Marberger M, Rittmaster RS. Reduction in the risk of prostate cancer: future directions after the prostate cancer prevention trial. Urology 75:502-510, 2010.

16. Andriole G, Bostwick D, Brawley O, Gomella L, Marberger M, Tindall D, Breed S, Somerville M, Rittmaster R; REDUCE Study Group. Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol 2004, 172:1314-1317.

17. Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, Gomella LG, Marberger M, Montorsi F, Pettaway CA, Tammela TL, Teloken C, Tindall DJ, Somerville MC, Wilson TH, Fowler IL, Rittmaster RS; REDUCE Study Group. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 2010, 362:1192-1202.

18. Logothetis CJ, Schellhammer PF. High-grade prostate cancer and the Prostate Prevention Trial. Cancer Prev Res 10:1158-1165, 2008.

19. Walsh PC. Implications of the prostate cancer prevention trial, a decision analysis model of survival outcomes. J Urol 174:1293-1294, 2005.

20. Kramer BS, Hagerty KL, Justman S, Somerfield MR, Albertsen PC, Blot WJ, Ballentine Carter H, Costantino JP, Epstein JI, Godley PA, Harris RP, Wilt TJ, Wittes J, Zon R, Schellhammer P; American Society of Clinical Oncology Health Services Committee; American Urological Association Practice Guidelines Committee. Use of 5-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical Oncology/American Urological Association 2008 Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2009, 27:1502-1516.

21. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, Slate EH, Chalker DK, Chow J, Davis LS, Glover RA, Graham GF, Gross EG, Krongrad A, Lesher JL Jr, Park HK, Sanders BB Jr, Smith CL, Taylor JR. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 1996, 276:1957-1963.

22. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, Parnes HL, Minasian LM, Gaziano JM, Hartline JA, Parsons JK, Bearden JD 3rd, Crawford ED, Goodman GE, Claudio J, Winquist E, Cook ED, Karp DD, Walther P, Lieber MM, Kristal AR, Darke AK, Arnold KB, Ganz PA, Santella RM, Albanes D, Taylor PR, Probstfield JL, Jagpal TJ, Crowley JJ, Meyskens FL Jr, Baker LH, Coltman CA Jr. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009 301:39-51.

23. Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, Minasian LM, Ford LG, Parnes HL, Gaziano JM, Karp DD, Lieber MM, Walther PJ, Klotz L, Parsons JK, Chin JL, Darke AK, Lippman SM, Goodman GE, Meyskens FL Jr, Baker LH. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011, 306:1549-1556.

24. Ledesma MC, Jung-Hynes B, Schmit TL, Kumar R, Mukhtar H, Ahmad N. Selenium and vitamin E for prostate cancer: post-SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) status Mol Med 2011, 17:134-143.