Przegląd Urologiczny 2012/3 (73) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2012/3 (73) > Przerzutowy rak stercza oporny na leczenie...

Przerzutowy rak stercza oporny na leczenie kastracyjne - nowe strategie leczenia?

Rak stercza jest rakiem hormonozależnym. Pierwsza koncepcja hormonowrażliwości tego raka została opisana przez Charlesa Hugginsa [1] w 1941 roku w artykule pt. "Studies on Prostatic Cancer: I Effect of Castration, of Estrogen and Androgen Injection on Serum Phosphatases In Metastatic Carcinoma of the Prostate" zamieszczonym w Cancer Research. Huggins stwierdził spadek aktywności fosfatazy kwaśnej i zasadowej u pacjentów z przerzutowym rakiem po przeprowadzeniu obustronnej orchidektomii i podawaniu estrogenu lub stilbestrolu. Od tej pory leczeniem z wyboru w pierwszej linii pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego stało się leczenie hormonalne, powodujące obniżenie poziomu androgenów we krwi do poziomu kastracyjnego.

Ćwierć wieku później Huggins [2] napisał: "Większość pacjentów z chorobą nowotworową żyje około roku, po tym jak rak staje się objawowy i wydaje się, że takie spowolnienie przebiegu choroby jest spowodowane jakimś zahamowaniem wzrostu guza. Ewidentny wzrost masy guza jest funkcją interakcji guza i jego gospodarza. Kontrola raka wynika z walki gospodarza ze swoim guzem. Istnieje wiele czynników, które ograniczają wzrost raka - enzymatycznych, żywieniowych, immunologicznych, genotypowych i innych. Najbardziej wyróżniającym się czynnikiem mającym wpływ na wzrost guza jest status endokrynny gospodarza i nowotworu (...)". Słowa te nadal są bardzo aktualne.

Leczenie hormonalne (powodujące kastracyjny poziom testosteronu we krwi) pacjentów z przerzutowym rakiem stercza jest do tej pory leczeniem najskuteczniejszym. Jednak zawsze, po różnie długim okresie hormonowrażliwości, przeciętnie po 2-3 latach, choroba staje się oporna na to leczenie, co klinicznie objawia się wzrostem poziomu PSA przy kastracyjnym poziomie testosteronu we krwi. W tej fazie choroby oczekiwana mediana przeżycia do niedawna wynosiła około 16-18 miesięcy, a jedynym leczeniem, jakie można było zaproponować pacjentowi była chemioterapia docetakselem. W 2004 roku opublikowano wyniki badania TAX 327 [3], w którym porównano skuteczność dotychczas stosowanego mitoksantronu (cytostatyku, który nie ma wpływu na długość przeżycia, ale zmniejsza dolegliwości bólowe u pacjentów z przerzutami do kości) z nowym lekiem - docetakselem. Badanie to wykazało, że mediana przeżycia u pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m2 co 3 tygodnie wyniosła 18,9 miesięcy, a mitoksantronem - 16,5 miesiąca i była to różnica statystycznie istotna. Na podstawie badania TAX 327 docetaksel został zarejestrowany do leczenia pacjentów z przerzutowym, opornym na leczenie kastracyjne rakiem stercza.

Co obecnie wiemy o zmianach, jakie się dokonują w komórce raka stercza, który przestał odpowiadać na kastracyjny poziom testosteronu we krwi?

W komórce hormonoopornego raka dochodzi do następujących zmian:

  • Zwiększonej ekspresji enzymów szlaku syntezy sterydów [4, 5]
  • Zwiększonej ekspresji receptorów dla androgenów [4, 5]
  • Genowych punktowych mutacji genów kodujących receptory dla androgenów i zmienionej specyficzności ligandów [5]
  • Zmienionych szlaków transdukcji różnych sygnałów wewnątrzkomórkowych w komórkach raka opornego na kastracyjny poziom testosteronu [6]
  • Powstania nowych szlaków przekaźnikowych, niezależnych od receptorów dla androgenów (by-pass pathways) [5]
  • Komórki macierzyste raka stercza są niskozróżnicowane i niezależne od aktywacji receptora androgenowego [5]

Jakie jest przełożenie powyższych odkryć na kliniczne zastosowanie nowych leków?

W roku 2004 opublikowo wyniki badania TAX 327, James Mohler [4] w swoim badaniu omówionym w artykule "The Androgen Axis In Recurrent Prostate Cancer" zamieszczonym w Clinical Cancer Research zbadał poziom testosteronu i dihydrotestosteronu oraz ekspresję receptora dla androgenów w tkance nawrotowego, opornego na leczenie kastracyjne, raka stercza. Okazało się, że poziom obu hormonów w tkance raka, mimo kastracyjnego poziomu hormonów we krwi obwodowej, jest wystarczający do aktywacji receptora androgenowego, którego ekspresja jest taka sama, jak u pacjentów z łagodnym rozrostem stercza. Było to odkrycie zaskakujące i oznaczało, że pewną rolę w dalszym leczeniu choroby opornej na kastracyjny poziom testosteronu odgrywa receptor dla androgenów. Nie było natomiast wiadomo, skąd pochodzą oba hormony w tkance raka - czy są wytwarzane ze sterydów pochodzenia nadnerczowego, czy też wytwarzane ze swoich prekursorów (gonadalne androgeny stanowią ok. 80% wszystkich androgenów sterydowych we krwi). James Mohler, opierając się na wynikach swojego badania (zwiększonego wskaźnika testosteronu do DHT), uznał, że prawdopodobnie pewną rolę w powstawaniu hormonów wewnątrzkomórkowo może odgrywać 5-alfa reduktaza.

Założenie to zostało potwierdzone w badaniu R. Bruce`a Montgomery`ego [7] opublikowanym w Cancer Research w 2008 roku. Autor badał za pomocą spektrometrii i ilościowej odwróconej transkrypcji PCR poziomy androgenów i transkryptów kodujących enzymy biorące udział w sterydogenezie w tkance stercza z rozrostem łagodnym, z nieleczonym rakiem i przerzutów u pacjentów z rakiem opornym na leczenie kastracyjne. W badaniu tym stwierdził nadeks­ presję genów kodujących sterydogenezę: FASN, CYP17A1, HSD3B1, HSD17B3, CYP19A1 i UGT2B17 oraz zmniejszoną ekspresję genów kodujących enzymy biorące udział w katabolizmie androgenów SRD5A2. Wewnątrzkomórkowa synteza androgenów na poziomie umożliwiającym przeżycie komórce nowotworowej została potwierdzona, a paradygmat o chorobie hormonoopornej został obalony.

Już wcześniej, w oparciu o leczenie empiryczne, stosowany był w leczeniu raka opornego na kastracyjny poziom testosteronu lek przeciwgrzybiczny - Ketokonazol [8], niespecyficzny, słaby inhibi tor CYP17, który wykazywał aktywność przeciwko rakowi stercza,jeśli podawany był w wysokich dawkach. Jego stosowanie było jednak ograniczone z powodu dużej toksyczności oraz względnie niskej skuteczności. W oparciu o te odkrycia powstał nowy kierunek badań nad lekami w przerzutowym raku stercza opornym na kastracyjny poziom testosteronu we krwi, nad lekami, dla których celem jest szlak syntezy androgenów i, nadal, receptor dla androgenów.

Octan abirateronu

Octan abirateronu jest prolekiem abirateronu, który jest selektywnym inhibitorem biosyntezy androgenów blokującym cytochrom P450 c17 (CYP17), enzym krytyczny dla syntezy testosteronu nie tylko gonadalnego, ale również wytwarzanego w nadnerczach. W badaniu 3 fazy COU-AA 301 [9] porównano wpływ abirateronu z prednizonem vs placebo z prednizonem na długość przeżycia u pacjentów z przerzutowym rakiem opornym na kastracyjny poziom testosteronu we krwi, po leczeniu docetakselem. Po medianie 12,8 miesiąca przeżycie całkowite w grupie pacjentów leczonych abirateronem wyniosło 14,8 miesiąca, a w grupie otrzymującej placebo 10,9 miesiąca, co było statystycznie istotne. Pozostałe punkty końcowe (takie jak czas do progresji PSA, czas wolny od progresji i odpowiedź PSA) również wskazywały na skuteczność abirateronu. Działania niepożądane leczenia, takie jak wzrost wartości ciśnienia tętniczego, zatrzymywanie płynów i obrzęki, hipokaliemia, podwyższenie poziomu transaminaz, były związane raczej z przyjmowanymi sterydami. Na podstawie tego badania lek został zarejestrowany w USA i w Europie do leczenia pacjentów z przerzutowym, opornym na leczenie kastracyjne rakiem gruczołu krokowego. Obecnie trwa nowe badanie (COU-AA 302) nad skutecznością abirateronu u pacjentów z bezobjawowym lub skąpoobjawowym przerzutowym rakiem przed chemioterapią. Wyniki badania zostaną opublikowane na ASCO w tym roku.

MDV3100

MDV3100 jest czystym antagonistą receptora androgenowego, bez aktywności agonistycznej, który ma wysokie powinowactwo do receptora androgenowego, zapobiega jądrowej translokacji i rekrutacji koaktywatorów. Lek ten wykazał aktywność u pacjentów z przerzutowym rakiem stercza opornym na leczenie kastracyjne po niepowodzeniu leczenia hormonalnego w badaniach 1 i 2 fazy. Badanie AFFIRM [10] 3 fazy, porównujące MDV3100 vs placebo u pacjentów po leczeniu docetakselem, zostało przerwane po planowej analizie interim. Analiza ta wykazała, że mediana przeżycia wyniosła 18,4 miesiąca w grupie pacjentów leczonych MDV3100 vs 13,6 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących placebo. W związku z tymi wynikami Niezależny Komitet Monitorujący Dane (Independent Data Monitoring Commitee) zalecił przerwanie badania i przestawienie pacjentów otrzymujących placebo na lek badany. Obecnie trwa badanie PREVAIL, w którym oceniane są skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z progresją przerzutowego raka stercza opornego na leczenie kastracyjne. Oba nowe leki są ciekawymi opcjami leczenia przerzutowego raka stercza opornego na leczenie kastracyjne, ich miejsce w strategii leczenia pozostaje do ustalenia (przed chemioterapią czy po niej) w badaniach klinicznych. Rozważana jest opcja łącznego ich stosowania, co uzasadnione jest różnym ich mechanizmem działania. Równolegle z badaniami nad lekami przełamującymi hormonooporność - abirateronem i MDV3100 - prowadzone były badania nad innymi lekami mogącymi mieć wpływ na długość przeżycia w raku stercza z przerzutami opornym na kastracyjny poziom testosteronu we krwi.

Kabazytaksel

Kabazytaksel jest nowym taksoidem, wiążącym tubulinę, stosowanym w terapii nowotworów opornych na docetaksel (wykazującym skuteczność w liniach komórek opornych na paklitaksel i docetaksel). W badaniu 3 fazy TROPIC [11] porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu podawanego z prednizonem ze skutecznością i bezpieczeństwem stosowania mitoksantronu podawanego z prednizonem u mężczyzn z rozsianą postacią opornego na kastrację hormonoopornego raka gruczołu krokowego, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu opartym na docetakselu. W ostatecznym terminie końcowej analizy wyników mediana czasu przeżycia wynosiła 15,1 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących kabazytaksel i 12,7 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących mitoksantron. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 2,8 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących kabazytaksel i 1,4 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących mitoksantron. Najczęstszymi klinicznie znaczącymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3 lub wyższego były: neutropenia i biegunka. U 8% pacjentów leczonych kabazitakselem zdiagnozowano gorączkę neutropeniczną. Na podstawie badania TROPIC kabazytaksel został zarejestrowany w USA i w Europie do leczenia przerzutowego raka stercza opornego na leczenie kastracyjne.

Leki celowane na przerzuty do kości

Alpharadin
Nowym ciekawym lekiem, który był badany w przerzutowym raku stercza opornym na leczenie kastracyjne, jest alpharadin, mający wpływ na długość przeżycia. Wyniki badania 3 fazy Overall Survival Benefit of Radium-223 Chloride (Alpharadin) In the Treatment of Patients with Symptomatic Bone Metastases in Castration- Resistant Prostate Cancer (CRPC): a Phase III Randomised Trial (ALSYMPCA) [12] zostały opublikowane przez C. Pakera na ESMO 2011. Alpharadin jest cząsteczką, która ma powinowactwo do strefy nowego wzrostu w kościach i do tkanki otaczającej zmiany przerzutowe o niewielkim zasięgu (ok. 2-10 średnic komórek). W badaniu oceniono skuteczność alpharadinu vs placebo. Do badania kwalifikowano zarówno pacjentów przed leczeniem, jak i po leczeniu docetakselem, w dobrym (WHO=<1) i w średnim/złym (WHO>=2) stopniu wydolności ogólnej organizmu. Mediana przeżycia w grupie pacjentów otrzymujących alpharadin wyniosła 14 miesięcy vs 11,2 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Analiza podgrup (w tym wg WHO lub stratyfikowanych docetaksel tak/nie) wykazała korzyści we wszystkich podgrupach. Lek ten oczekuje na szybką rejestrację w USA, nie ma rejestracji w Europie. W związku z niewielkim zasięgiem promieniowania nie jest toksyczny dla szpiku i jest lekiem, który można zastosować u pacjentów w gorszym stanie ogólnym.

Denosumab i bifosfoniany
W marcu 2011 roku Karim Fizazi opublikował wyniki badania "Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases In men with castration - resistant prostate cancer: a randomised, double - blind study" [13]. Fizazi porównał skuteczność denosumabu, ludzkiego przeciwciała przeciwko RANKL, z kwasem zoledronowym w zapobieganiu zdarzeń kostnych u pacjentów z opornym na leczenie kastracyjne przerzutowym rakiem stercza. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia kostnego w grupie pacjentów otrzymujących denosumab wyniosła 20,7 miesięcy, a w grupie pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy 17,1 miesiąca. Oba leki są zarejestrowane w USA i Europie do leczenia przerzutów do kości guzów litych.

W ciągu ostatnich lat najważniejszym punktem zwrotnym w myśleniu o hormonoopornym raku było udowodnienie, że rak ten nie jest oporny na niski poziom androgenów, tylko oporny na niski poziom androgenów we krwi i staje się niezależny od kastracji, wytwarzając własne mechanizmy przystosowawcze polegające na samowystarczalności w zakresie wytwarzania androgenów wewnątrzkomórkowych. W związku z tym założeniem powstały nowe leki, dla których celem stał się szlak syntezy androgenów i receptor androgenowy, leki, których skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych. Jednocześnie prowadzone były badania nad lekami z innych grup - cytostatyków, radionuklidów, leków celowanych na przerzuty w kościach, które również okazały się skuteczne.

Wyniki badań nad tymi lekami zostały opublikowane w ciągu ostatniego roku. Z dużym prawdopodobieństwem wprowadzenie do leczenia tych nowych leków przełoży się na kliniczne korzyści dla naszychhorych, z możliwością stosowania sekwencyjnego lub jednoczesnego leków o różnych mechanizmach uchwytu, ale istnieje również zagrożenie, że odpowiedzi te będą coraz rzadsze i krótsze (zgodnie z przewidywaniami J. S. de Bono). Jednak wobec braku badań porównujących nowe leki i badań nad optymalną strategią leczenia (miejscem tych leków w strategii leczenia) nie ma możliwości określenia, jak leki te stosować i, przynajmniej na razie, musi tu panować dowolność. Obecnie, po standardowym leczeniu hormonalnym (analog LH-RH + antyandrogen lub obustronna orchidektomia + antyandrogen), leczeniem z wyboru nadal pozostaje docetaksel, po którym jednak można rozważyć włączenie leczenia kolejnej linii - kabazytaksel lub abirateron lub najpierw kabazytaksel, a następnie abirateron bądź odwrotnie. Wyniki nowego badania z abirateronem przed chemioterapią lub MDV3100 przed chemioterapią być może zmienią ten układ w przyszłości. Na dowolnym etapie leczenia pacjenta z rakiem stercza z przerzutami do kości opornym na leczenie kastracyjne można dołączyć leki celowane na przerzuty do kości - denosumab lub kwas zoledronowy, a w przyszłości może również alpharadin.

lek. med. Agnieszka Chaładaj
Oddział Onkologii Klinicznej
Mazowiecki Szpital Onkologiczny im. M. Skłodowskiej-Curie
Wieliszew



Piśmiennictwo:

1. Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV, "Studies on Prostatic Cancer: I Effect of Castration, of Estrogen and Androgen Injection on Serum Phosphatases In Metastatic Carcinoma of the Prostate", Arch Surg 1941; 43:209

2. Huggins C. "Endocrine- induced regression of cancers", Nobel Lecture, December 13, 1966

3. I. F. Tannock, R. De Wit, W. R. Berry et al., " Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednizone for advanced prostate cancer ", New England Journal of Medicine2004, vol. 351, no 15,1502-12

4. J. L. Mohler, Ch. W. Gregory, O. Harris Ford III et al. "The Androgen Axis in Recurrent Prostate Cancer". Clin Cancer Res 2004; 10: 440-8

5. G. Attard, J. S. de Bono and Ch. Parker. "Improving the Outcome of Patients with Castration- resistant Prostate Cancer Through Rational Targeting of the Androgen Receptor", British Journal of Cancer 2006; 7: 767-774

6. P. A. Watson, Y. F. Chen, M. D. Balbas et al. " Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration- resistant prostate cancer require full- length androgen receptor", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United states of America 2010; 39: 16759-16765

7. R. B. Montgomery, E. A. Mostaghel, R. Vessella et al. " Maintenance of Intratumoral Androgens in Metastatic Prostate Cancer : A Mechanism for Castration- Resistant Tumor Growth " 2008, Cancer Res ; 68 :4447-4454

8. E. J. Small, S. Halabi, N. A. Dawson, W. M. Stadler, B. I. Rini, J. Picus, P. Gable, F. M. Torti, E. Kaplan and N. J. Vogelyang. "Antiandrogen Withdrawal Alone or in Combination With Ketoconazole in Androgen-Independent Prostate Cancer Patients: A Phase III Trial (CALGB 9583)" Journal of Clinical Oncology 2004; 6: 1029-1033

9. J. S. de Bono, M. B., Ch. B., Ph. D., Ch. J. Logothetis, M. D., A. Molina, m. D., K. Fizazi, M. D., Ph. D., S. North, M. D., L. Chu, M. D., K. N.. Chi, M. D., R. J. Jones, M. D., O. B. Goodman Jr, M. D. Ph. D., F. Saad, M. D., J. N. Staffurth, M. D., P. Mainwaring, M. D., M. B., B. S. et al. "Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer" The New England Journal of Medicine 2011; 21: 1995- 2005

10. H. I. Scher, M. D. [Prof.], T. M. Beer, M. D., C. S. Higano, M. D., A. Anand, M. A., M.-E. Taplin, M. D., E. Efstathiou, M. D. M. Hirmand, M. D. et al. "Antitumour activity of MDV3100 in castration- resistant prostate cancer: a phase 1-2 study" Lancet 2010; 375: 1437-1446

11. J. S. de Bono, S. Ouard, M. Ozguroglu, S. Hansen, J-P Machiel, I. Kocak, G. Gravis et al. " Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration- resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment:a randomized open- label trial", The Lancet 2010; 376: 1147-1154

12. C. Parker, D. Heinrich, J. M. O`Sullivan, S. Fossa, A. Chodacki, T. Demkow, A. Cross, B. Bolstad et al. "Overall Survival Benefit of Radium-223 Chloride (Alpharadin) In the Treatment of Patients with Symptomatic Bone Metastases in Castration- Resistant Prostate Cancer (CRPC): a Phase III Randomised Trial (ALSYMPCA)", prezentacja ESMO 2011

13. K. Fizazi, M. Carducci, M. Smith, R. Damiao, J. Brown, L. Karsh, P. Milecki, N. Shore, m> Rader, Q. Jang, S. Tadros, R. Dansey and C. Goessi " Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases In men with castration- resistant prostate cancer: a randomised, double- blind study " The Lancet 2011; 377: 813-822