Terapia BCG jako leczenie uzupełniające w leczeniu chorych na raka pęcherza moczowego

Za odkrywcę tej metody uważa się Alvaro Moralesa, który w 1976 roku wraz ze współpracownikami ogłosił pierwsze wyniki zastosowania podanego dopęcherzowo BCG u człowieka z rakiem pęcherza. Pierwsze doniesienia Holmgrena (Szwecja) o sukcesach związanych z użyciem preparatu BCG w leczeniu raka pęcherza u 28 pacjentów zostały zignorowane.

Od wprowadzenia polskiego preparatu BCG w Polsce minęły już ponad 23 lata. Wyprodukowany w Wytwórni Surowic i Szczepionek w Lublinie preparat BCG - szczep Moreau, do leczenia powierzchownych raków pęcherza moczowego, powstał z inicjatywy profesora Ludwika Jerzego Mazurka.

Rys historyczny

BCG zostało wyodrębnione przez Alberta Calmette i Kamille Guerin w 1921 roku, po 13 latach pracy i 230 pasażach zjadliwego szczepu bydlęcego Mycobacterium bovis na ziemniaku z glicerolem i żółcią. Szczepionka została użyta po raz pierwszy w 1921 roku w celach zapobiegawczych. Podano ją doustnie dziewczynce urodzonej w rodzinie z prątkującą gruźlicą płuc. W roku 1928 specjalna komisja powołana przez Ligę Narodów orzekła, że szczep BCG jest bezpieczny dla człowieka i może być stosowany w profilaktyce gruźlicy jako szczepionka. Wszystkie szczepy BCG, z których produkowane są obecnie szczepionki w różnych krajach, pochodzą od macierzystego szczepu Calmette-Guerin.

Wieloletnie pasażowanie szczepu w odmiennych warunkach, w różnych krajach doprowadziło do różnic natury fenotypowej i genotypowej pomiędzy szczepami, z których produkuje się szczepionki. Różnice te dotyczą głównie zdolności rozmnażania się w narządach zwierząt laboratoryjnych, są to: resztkowa zjadliwość, wytwarzanie alergii, czas trwania odporności poszczepiennej i budowy morfologicznej. Odmiany te noszą nazwę podszczepów, np. brazylijski, duński, japoński, francuski (lub o bardziej popularnych nazwach - Tice, Moreau, Connaught, Japonese, Pasteur).

W czterdzieści lat po zastosowaniu BCG w profilaktyce gruźlicy Freund odkrył jej wyraźny efekt stymulujący odpowiedź immunologiczną organizmu. W roku 1959 badacze zaczęli oceniać BCG w procesie hamowania wzrostu guza na modelach zwierzęcych. Dało to podstawę do klinicznych prób zastosowania tego preparatu u ludzi chorych na czerniaka złośliwego, ostrą i przewlekłą białaczkę granulocytową, raka piersi i raka jajników. Najlepsze rezultaty uzyskano jednak u ludzi w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego.

Mechanizm działania

Dopęcherzowe stosowanie BCG ma na celu zniszczenie pierwotnego guza nowotworowego (efekt leczniczy), zapobieżenie kolejnym jego nawrotom (profilaktyka) czy opóźnienie ich. Podczas gdy skuteczność BCG w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego była obserwowana przez wielu badaczy, to specyficzny mechanizm działania BCG jest ciągle nieznany.

Wiele badań wskazuje, że za całość reakcji immunologicznych na BCG odpowiedzialne są wielorakie czynniki. Większość autorów wysuwa hipotezę, że odpowiedź przeciwnowotworowa wymaga połączenia, zatrzymania i tzw. internalizacji bakterii, po której następuje wzbudzenie właściwej odpowiedzi immunologicznej (w internalizacji pomagają dwa mechanizmy: pierwszy - przejście przez barierę uszkodzoną w wyniku guza i/lub operacji oraz drugi - transportu aktywnego; obecność jednej z form wejścia nie wyklucza udziału drugiej).

Mechanizmy działania BCG mogą być podzielone na dwa rodzaje: zdarzenia inicjujące i zdarzenia efektorowe. Mechanizmy efektorowe polegają na efektach przeciwnowotworowych wywołanych immunologicznie oraz na procesach nieimmunologicznych. Zdarzenia inicjujące są niezbędne do wzbudzenia odpowiedzi na zasadzie kontaktu (przystawania) antygenu z powierzchnią tkanki pęcherza. Bakterie łączą się i są utrzymane dla immunologicznego rozpoznania (przy braku przystawania immunologiczne reakcje w formie wzbudzenia odporności na BCG i działanie przeciwnowotworowe nie zostały zaobserwowane). Mechanizm ten jest prawdopodobnie wzbudzany przez fibronektynę i glikozoaminoglikany. Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że wstępnym krokiem do zatrzymania BCG w pęcherzu jest przystawienie go do powierzchni pokrytych fibronektyną. Jest to również konieczne dla inicjacji późniejszej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Na nienaruszonej powierzchni śluzówki pęcherza matryca fibronektynowa zwyklenie jest znajdowana, natomiast znajduje się ona w błonie podstawnej i błonie podśluzowej. Warstwy te są odsłonięte podczas elektroresekcji lub koagulacji guzów pęcherza, ponadto fibronektynajestzwiązana ze skrzepem fibrynowym, który jest odkładany po traumatyzacji pęcherza. Przystawienie do powierzchni matrycy fibronektynowej może być zahamowane przez nasycenie powierzchni receptorów FN na prątkach, rozpuszczalną (monomeryczną) FN, obecną w moczu w okresie pooperacyjnym (hamują ją również niektóre leki przeciwzakrzepowe (np. kwas salicylowy). W celu zredukowania tego efektu hamującego stosuje się, jako optymalny rozcieńczalnik dla BCG, neutralny roztwór 0,9% NaCl o pH 7.

Mechanizmy nieimmunologiczne polegają na bezpośrednim toksycznym efekcie BCG oraz uszkodzeniu komórek guza przez produkty mediatorów zapalenia, wzbudzone przy braku rozpoznania antygenowego.

Reakcje immunologiczne mogą być podzielone na dwa rodzaje. Pierwszy jest bezpośrednim rozpoznaniem antygenów komórek nowotworu, rezultatem którego jest produkcja cytotoksycznych limfocytów T (Tc), produkcja cytokinin z komórek wspomagających t (Th) lub ciał działających wybiórczo na guz. Drugi to zdarzenia wywołane przez cytokiny, zapoczątkowane przez rozpoznanie antygenów nienowotworowych (np. antygeny BCG). Komórki guza mogą być zabite przez bezpośrednie rozpuszczenie za pośrednictwem komórek Tc lub T, które rozpoznają antygeny GUZA, lub przez cytokiny, które zarówno bezpośrednio zabijają komórki, jak i aktywują inne krwinki białe o działaniu cytotoksycznym (np. tzw. NK - natural kiler), które eliminują guz.
Najogólniej przyjmuje się, że mechanizm działania preparatu BCG polega na:
- nasileniu antygenowości nowotworu,
- aktywacji limfocytów B i wzroście przeciwciał przeciw BCG,
- aktywacji makrofagów (histiocytów i monocytów),
- aktywacji limfocytów T i ich różnicowaniu (T-null, T-killer, T-helper, T-supresor),
- produkcji czynnika TNF (czynnika martwicy guza),
- wzmożonej produkcji interleukiny L-2, która jest czynnikiem wzrostu i proliferacji limfocytów T oraz induktorem gammainterferonu,
- wzmożonej produkcji interferonu.

Metoda leczenia

Od chwili ogłoszenia przez Moralesa wyników wielu urologów stosowało BCG do leczenia powierzchownych guzów pęcherza moczowego. Stosowali oni nie tylko różne szczepy BCG, ale także różne dawki szczepionki oraz odmienne schematy ich podawania.

Powszechnie z sukcesem używa się dopęcherzowo następujących dawek: 120 mg dla Armand-Frapier, RIVMi Connaught, 57-150 mg dla Pasteur, 50 mg dla Tice, 50 mg dla Japanese BCG i 50-100 mg dla Moreau. Najczęściej używane są dwa schematy leczenia. Pierwszy - tzw. schemat Moralesa, obejmujący 6-tygodniowy kurs indukujący (jedna wlewka dopęcherzowa co tydzień), drugi - trwający również 6 tygodni, z powtarzanymi kursami leczenia podtrzymującego co 3 miesiące, a następnie co pół roku. Ten schemat 3-letniego leczenia, obejmujący łącznie 27 wlewek, był stosowany najczęściej w dużych, wieloośrodkowych prospektywnych badaniach klinicznych w USA jako tzw. leczenie podtrzymujące. Wlewkę z BCG wykonuje się nie wcześniej niż po 14 dniach od pobrania wycinka z guza lub śluzówki pęcherza, albo po elektroresekcji guza (TURT), podając dopęcherzowo przez cewnik zawiesinę prątka BCG rozpuszczoną w 50 ml 0,9% NaCl. Jedna ampułka leku zawiera zwykle liofilizowaną zawiesinę żywych, atenuowanych (czyli pozbawionych złośliwości) prątków BCG (Bacillus Calmette-Guerin) w 5% roztworze glutaminianu sodu, wysuszonych w wysokiej próżni ze stanu zamrożenia. Należy podkreślić, że lek nie zawiera prątków gruźlicy, lecz szczepionkę - prątki BCG. Zawiesina zawiera zwykle ok. 7x106 jednostek koloniotwórczych w miligramie, czyli 109 żywych cząstek na wlewkę.

Lek przygotowuje do zastosowania i podaje wykwalifikowany personel medyczny w następujący sposób. Zawiesinę prątków BCG do podania do pęcherza moczowego przygotowuje się bezpośrednio przed wykonaniem zabiegu. Ampułkę oraz pilniczek do jej nacięcia dokładnie odkaża się 70% spirytusem. Zachowanie jałowości jest ważne, aby w trakcie przygotowywania preparatu uniknąć zanieczyszczenia inną florą bakteryjną.

Do ampułki zawierającej proszek dodaje się przy użyciu 5-ml jałowej strzykawki 1 ml rozpuszczalnika (jałowy izotoniczny roztwór chlorku sodu). Kilkakrotnie delikatnie aspiruje się i ponownie wypuszcza zawartość ampułki w celu uzyskania jednorodnej zawiesiny (unikać wstrząsania i spienienia zawiesiny). Następnie zawiesinę z ampułki pobiera się do jałowej 50-ml strzykawki i dodaje 49 ml jałowego izotonicznego roztworu chlorku sodu. Za pomocą cewnika 12-14 Ch przez cewkę moczową należy opróżnić pęcherz z moczu. Następnie powoli wprowadza się przez cewnik całą porcję (50 ml) zawiesiny BCG i podaje 5 ml jałowego fizjologicznego roztworu chlorku sodu dla całkowitego opróżnienia cewnika z zawiesiny BCG.

Chory nie powinien pić płynów 3-4 godziny przed podaniem preparatu i 2 godziny po jego podaniu. Po podaniu leku należy cewnik usunąć. Podana zawiesina BCG musi pozostać w pęcherzu moczowym przez 2 godziny, w tym czasie chory zmienia co 15 minut pozycję ciała (z ułożenia na brzuchu przekłada się na plecy i na boki), aby umożliwić dokładną penetrację leku, a po 2 godzinach opróżnia pęcherz. Chorzy z zaleganiem moczu powinni być po 2 godzinach cewnikowani, celem usunięcia leku z pęcherza. Kurację powtarza się sześciokrotnie w odstępach tygodniowych, a następnie zaleca się stosowanie leczenia podtrzymującego co 3 miesiące jeden raz w tygodniu przez 3 kolejne tygodnie (lub, według schematu wprowadzonego przez Lamma i wsp., przez 3 tygodnie w miesiącu 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36). W przypadku stwierdzenia nawrotu nowotworu należy ponowić kurację 6-tygodniową.

Uwagi

Dopęcherzowe podawanie leku nie powinno być stosowane u osób:
- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;
- z wrodzonym lub nabytym defektem układu odpornościowego;
- leczonych immunosupresyjnie (np. kortykosteroidami, cytostatykami lub radioterapią);
- z aktywną gruźlicą lub inną chorobą wymagającą leczenia środkami tuberkulostatycznymi;
- z zakażeniem układu moczowego, do czasu uzyskania jałowego posiewu moczu;
- u kobiet w ciąży lub kiedy jest podejrzenie ciąży;
- u kobiet karmiących piersią.
W trakcie kuracji BCG powinno się ograniczać podawanie antybiotyków mogących działać bakteriobójczo na prątki oraz pochodnych kwasu acetylosalicylowego i niektórych leków przeciwzakrzepowych.

Możliwe działania niepożądane

Skuteczność terapii BCG w leczeniu i profilaktyce powierzchownego raka pęcherza doprowadziła do wzrostu jej użycia na całym świecie. W wyniku tego zwiększyła się także liczba i różnorodność powikłań zaobserwowanych u pacjentów. Na zmniejszenie liczby powikłań wpływają według naszych obserwacji:
- likwidacja infekcji nieswoistej przed wlewkami;
- przestrzeganie 14-dniowego okresu od chwili zabiegu do momentu dopęcherzowego podania preparatu;
- przestrzeganie dawki preparatu;
- podawanie leków zmniejszających dolegliwości dyzuryczne;
- zapewnienie swobodnego odpływu moczu z pęcherza.

Leczenie nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego preparatem BCG w podaniach dopęcherzowych jest dobrze tolerowane przez większość pacjentów, mogą jednak wystąpić niepożądane objawy zarówno miejscowe, jak i ogólne. Najczęstszym powikłaniem są objawy zapalenia pęcherza moczowego, występujące zwykle po drugim lub trzecim podaniu preparatu. Częstomocz, krwiomocz, bolesne parcie na mocz występujące w dniu podania ustępują zazwyczaj po kilku godzinach.

Oprócz reakcji miejscowych mogą wystąpić reakcje ogólne, jak: złe samopoczucie, krótkotrwały wzrost temperatury ciała (38o- 39oC), dreszcze, nudności, bóle mięśniowe i stawowe, biegunka, ból w okolicy narządów płciowych. Objawy ogólne zwykle utrzymują się przez 1-3 dni. Bardzo rzadko wyżej wymienione objawy zmuszają do przerwania terapii i podania leków przeciwprątkowych.

Znane są również poważniejsze niepożądane następstwa terapii, jak gruźliczopodobne zapalenie głębszych warstw ściany pęcherza moczowego, zapalenie gruczołu krokowego i/lub najądrzy z tworzeniem się ognisk martwicy serowatej. Obserwowano też ogniska gruźliczopodobnej ziarniny w wątrobie i w płucach, stany zapalne gałki ocznej oraz wysiękowe zapalenie stawów.

Leczenie powikłań

U osób z ciężkimi objawami septycznymi oraz z zapaleniem stawów można zastosować 4-miesięczny schemat leczenia, przyjęty w leczeniu gruźlicy układu moczowego: podając codziennie przez okres 2 miesięcy trzy leki: 600 mg Rifampicyny, 5 mg/kg m.c. Isoniazydu oraz 25 mg/kg m.c. Ethambutolu (lub 1500 mg Pyrazynamidu), a następnie trzy razy w tygodniu przez kolejne 2 miesiące dwa leki: 600 mg Rifampicyny i 10 mg/kg m.c. Isoniazydu.

U osób z zapaleniem gruźliczym stercza lub utrzymującymi się stanami podgorączkowymi należy zastosować leczenie 6-tygodniowe, podając codziennie dwa leki - 600 mg Rifampicyny i 5 mg/kg m.c. Isoniazydu.

Przy objawach zapalenia stawów konieczne jest niekiedy włączenie kortykosteroidów.

Wszystkie poważniejsze niepożądane następstwa dopęcherzowego stosowania BCG zwykle ustępują po zastosowaniu 4-miesięcznej chemioterapii przeciwprątkowej.

U chorych z wymienionymi wyżej objawami uogólnionej infekcji należy bezwzględnie przerwać leczenie preparatem BCG.

Monitorowanie pacjenta leczonego preparatem BCG

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać choremu śródskórną próbę tuberkulinową (PT, PPD) w celu oceny stopnia reaktywności immunologicznej. Jeśli odczyn skórny jest bardzo nasilony lub przekracza 1 cm średnicy (odczyn o średnicy powyżej 6 mm traktowany jest jako odczyn dodatni), należy odstąpić od planowanej immunoterapii preparatem BCG.

Po zakończeniu 6-tygodniowej kuracji należy ponowić śródskórną próbę tuberkulinową, aby ocenić wpływ leczenia na ogólną reaktywność immunologiczną organizmu chorego. U części chorych ta reaktywność wyraźnie się wzmaga.

Standardowy nadzór nad chorym obejmuje cystoskopie kontrolne, które wykonuje się co trzy miesiące w pierwszym roku obserwacji chorego (poczynając od ostatniego zabiegu TURBT), następnie co sześć miesięcy w okresie od dwóch do pięciu lat po elektroresekcji, a po tym okresie zwykle raz w roku. Istotne jest przeprowadzanie badania cytologicznego osadu moczu między kontrolnymi cystoskopiami.

Urografię do żylną wykonuje się wzależnościod potrzeby. Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej zwykle raz w roku, a badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej co 3-6miesięcy.

Wskazania do stosowania preparatu BCG i ocena wyników leczenia

Leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego polega przede wszystkim na przezcewkowej elektroresekcji guza. Wycięcie przez-cewkowe zmiany jest sposobem inicjującym leczenie, ale każdy chory po zabiegu wymaga dalszej, wieloletniej obserwacji. Kontrolne cystoskopie, badania cytologiczne osadu moczu lub popłuczyn z pęcherza moczowego mają na celu wykrycie wznowy nowotworu oraz określenie, czy kolejny nawrót wykazuje cechy progresji.

Za czynniki prognostyczne nawrotu guza uważa się:
- liczbę guzów stwierdzonych w chwili pierwszego rozpoznania;
- wielkość guza (większe ryzyko nawrotu w przypadku guzów o większym rozmiarze);
- zwiększenie stopnia anaplazji komórek guza (G);
- zwiększenie stopnia zaawansowania nowotworu (T);
- częstotliwość nawrotów.

Chorzy z pojedynczym, pierwotnym rakiem pęcherza moczowego o niskim stopniu zaawansowania klinicznego i niskim stopniu złośliwości, u których ryzyko nawrotu raka jest niskie, są kandydatami do obserwacji. U niektórych jednak chorych z tej grupy, pomimo radykalnej elektroresekcji guza pęcherza moczowego, mogą wystąpić nawroty nowotworu. Wzrost częstości nawrotów guza po TURBT, wzrost anaplazji komórek raka lub wzrost stopnia zaawansowania miejscowego stanowią wówczas wskazania do zastosowania BCG lub miejscowej chemioterapii. Szczególną postać raka przejściowokomórkowego stanowi guz pierwotny T1G3. Guzy o ta-kich cechach patomorfologicznych (rak powierzchowny o dużej anaplazji komórek) to raki o dużym potencjale złośliwości. Wielu urologów uważa, że tego rodzaju nowotwór stanowi wskazanie do radykalnego wycięcia pęcherza, jednak przed tym zabiegiem celowe jest poddanie chorego terapii BCG.

Wskazaniem do BCG terapii jest również wieloogniskowy rak Ta bez współistnienia lub ze współistniejącym CIS. Rak in situ jest obarczony wysokim ryzykiem wystąpienia progresji choroby. Według statystyk u około 54% chorych w ciągu 5 lat dochodzi do rozwoju raka naciekającego. Zatem obecność nawet niewielkich ognisk CIS stanowi bezwzględne wskazanie do leczenia dopęcherzowego - immunoterapii, która jako leczenie inicjujące ma szansę zastąpić radykalne wycięcie pęcherza. Wieloogniskowy, powierzchowny rak pęcherza moczowego (niezależnie od stopnia złośliwości histologicznej) - obarczony ryzykiem nawrotu i progresji - stanowi także wskazanie do adjuwantowego leczenia dopęcherzowego. Wśród innych wskazań należy również wymienić niskiego stopnia złośliwości guzy Ta ze skłonnością do nawrotów, stale utrzymujący się pozytywny wynik badania cytologicznego osadu moczu oraz znacznego stopnia atypię i dysplazję nabłonka urotelialnego po TURBT. Leczenie oszczędzające pęcherz moczowy, mimo oczywistych pozytywnych wyników adjuwantowej terapii BCG w grupie powierzchownych guzów pęcherza moczowego w stadium T1, nadal budzi wiele kontrowersji. Konieczność zaniechania leczenia wlewkami i wymóg wczesnej cystektomii u chorych z powierzchownymi rakami pęcherza moczowego mogą być spowodowane:
- pojawieniem się wieloogniskowych guzów T1G3 po trzech miesiącach po TURBT i początkowej BCG terapii;
- rakiem śródnabłonkowym CIS znajdowanym po roku od początku terapii BCG;
- rakiem w stadium T1, który po roku obserwacji występuje w cewce sterczowej;
- wieloogniskowym rakiem TaG3 stwierdzanym po roku od początku terapii BCG;
- progresją powierzchownego raka pęcherza - inwazją mięśniówki pęcherza i/lub podścieliska stercza w każdym okresie po ostatnim zabiegu TURBT i początku BCG terapii.

Zgodnie z wytycznymi opracowanymi przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne (EAU Guidelines 2006 i 2007) i przyjętymi przez Polskie Towarzystwo Urologiczne w 2002 roku, dotyczącymi zasad postępowania u chorych na raka pęcherza moczowego, w przypadku chorych z grupy umiarkowanego ryzyka można stosować chemio- lub immunoterapię. W grupie chorych wysokiego ryzyka BCG terapia jest najskuteczniejszą i najtańszą formą leczenia uzupełniającego. Ma udowodnioną skuteczność w zapobieganiu nawrotom oraz progresji w przypadku guzów Ta, T1 i CIS w porównaniu z izolowaną TURBT.

Wnioski

- Leczenie wlewkami dopęcherzowymi BCG należy traktować jako leczenie uzupełniające w leczeniu chorych na raka pęcherza moczowego. Skuteczność tej metody ocenia się na 60-70%.
- Immunostymulacja dopęcherzowa wlewkami BCG jest metodą, która skutecznie zmniejsza częstość wznów powierzchownych guzów pęcherza moczowego w stadium T1 i wydłuża czas między pojawianiem się kolejnych nawrotów guza.
- Lek może być stosowany w leczeniu powierzchownych, nabłonkowych, nieinwazyjnych raków pęcherza moczowego (ograniczonych do błony śluzowej i podśluzowej pęcherza oraz nienaciekających mięśniówki pęcherza).
- Leczenie preparatem BCG jest postępowaniem z wyboru w raku pęcherza CIS (ca in situ).
- Preparat okazuje się najmniej skuteczny u chorych w rakiem G3. W tej grupie chorych radykalne wycięcie pęcherza moczowego jest wykonywane najczęściej i tacy chorzy muszą być bardzo wnikliwie i często monitorowani, aby uniknąć przeoczenia zmiany inwazyjności guza.
- Powikłania związane ze stosowaniem preparatu BCG mają charakter przejściowy i nie są częste.
- Koszt leczenia preparatem jest znacznie niższy od kosztu leczenia wlewkami chemioterapeutyków.

dr n. med. Ryszard Maranda
Oddział Urologii i Onkologii Urologicznej im. profesora L.J. Mazurka w Tuszynku
przy Wojewódzkim Zespole Zakładów Opieki Zdrowotnej
Centrum Leczenia Chorób Płuc i Rehabilitacji w Łodzi