Przegląd Urologiczny 2010/4 (62) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2010/4 (62) > Zastosowanie finasterydu w leczeniu łagodnego...

Zastosowanie finasterydu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Łagodny rozrost gruczołu krokowego (benign prostatic hyperplasia - BPH) jest procesem progresywnym. Skutkiem postępu choroby jest między innymi powiększanie się objętości stercza i z upływem czasu zmniejszanie przepływu cewkowego [1]. Rozrostowi stercza towarzyszą objawy ze strony dolnych dróg moczowych (lower urinary tract symptoms - LUTS), wzrasta ryzyko zatrzymania moczu oraz konieczność leczenia chirurgicznego [2].

Gruczoł krokowy reaguje na działanie androgenów przez całe życie organizmu ludzkiego, a enzym steroidowy 5-alfa-reduktaza związany z błoną komórkową przekształca wolny testosteron (T) w biologicznie aktywną formę - dwuhydrotestosteron (DHT). Niezależnie od procesów starzenia się organizmu stężenie receptorów androgenowych w sterczu zachowuje wysoki poziom (tłumaczy to wzrost objętości gruczołu krokowego niezależnie od obniżania stężenia T) [3].

W leczeniu farmakologicznym BPH zasadnicze miejsce mają dwie grupy leków: adrenolityki alfa-1 oraz inhibitory 5-alfa-reduktazy. Najdłużej stosowanym preparatem drugiej z wymienionych grup jest finasterydora z później wprowadzony dutasteryd. Leki te wpływają na przemianę hormonalną T, blokując jego przekształcenie w formę aktywną biologicznie w komórkach gruczołu krokowego w wyniku blokowania enzymu 5-alfa-reduktazy. 5-alfa-reduktaza występuje w kilku formach izoenzymów - między innymi lizoform typu 1 i typu 2. Finasteryd hamuje działanie izoenzymu typu 2 (dutasteryd jest inhibitorem obu typów) [4]. Finasteryd (N-(1,1-dimetyloetylo) -3-oxo -4-aza -5alfa-androst -1-ene-17 beta-karboksyamid) należy do klasy 4-azasteroidów, które są silnymi inhibitorami 5-alfa-reduktazy testosteronu. Jest on "czystym" inhibitorem nie wykazującym faktycznie żadnego powinowactwa do receptorów androgenowych.

Biodostępność finasterydu podanego w dawce 5mg wynosi około 80%. Posiłek nie wpływa na wchłanianie leku. Stężenie finasterydu w osoczu jest proporcjonalne do dawki po pojedynczym doustnym podaniu od 5 do 50 mg. U ochotników w wieku ≥ 70 lat po podaniu finasterydu w dawce dziennej 5mg przez 17 dni za obserwowano wolniejszą eliminację leku w porównaniu z grupą młodszych osób (45-60 lat). Finasteryd ma dużą objętość dystrybucji tkankowej. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90% w zakresie stężeń od 0,02 do 2 μg/L i nie ulega zmianie u chorych z upośledzoną funkcją nerek. Finasteryd jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przy udziale procesów oksydacyjnych oraz eliminowany z kałem i moczem. Chorzy z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji nerek wykazują zmniejszone wydalanie z moczem radioaktywnie znakowanego finasterydu, korelujące ze stopniem niewydolności nerek [5].

Kliniczną wartość finasterydu poraz pierwszy wykazano w serii podwójnie ślepych badań fazy II z użyciem placebo, w których mężczyznom z objawami BPH podawano dawki od 2,2 do 40 mg dziennie lub od 5 do 80 mg dziennie przez okres do 24 tygodni. W wieloośrodkowych podwójnie ślepych badaniach podawano finasteryd pod kontrolą placebo przez 2 lata u 347 chorych z BPH w dawce 5 mg dziennie. Stwierdzono istotną statystycznie poprawę w zakresie ustępowania objawów (używając skali Boyarskiego) oraz zmniejszenie objętości zalegającego moczu. Maksymalne tempo przepływu moczu pogorszyło się w grupie placebo, natomiast u chorych leczonych finasterydem istotnie się poprawiło. Wartość średnia masy gruczolaka w grupie leczonej zmniejszyła się o 19% w przeciwieństwie do grupy placebo, w której wzrosła o 12% (p ≤ 0,01). Stwierdzono dobrą tolerancję leku i występowanie niewielkiej liczby objawów niepożądanych. Leczenie finasterydem uznano za wartościową metodę leczenia chorych z BPH, którą można uważać za odwrócenie naturalnego przebiegu choroby [5].

Liczne kolejne badania kliniczne dowiodły, poza obniżeniem stężenia DHT w sterczu, obniżenia również stężenia w surowicy krwi swoistego antygenu sterczowego PSA do 50% po 6 miesiącach terapii. U chorych na BPH stwierdzono zmniejszenie udziału komponentu statycznego przeszkody BPO (benign prostatic obstruction) i ryzyka ostrego AUR (acute urinary retention) zatrzymania moczu (konieczności leczenia chirurgicznego), a także krwiomoczu (hamowana jest proliferacja mikrokrążenia w wyniku zmniejszenia produkcji czynnika naczyniowego wzrostu śródbłonka - VEGF) [6].

W licznych badaniach, w tym również PLESS (Proscar Long Term Efficacy and Safety Study), dowiedziono, iż wielomiesięczna kuracja wpływa na zmniejszenie DHT o 60-70% oraz objętości gruczolaka stercza o 20-30%. Poprawia się też tempo maksymalnego przepływu cewkowego od 1,3 do 1,6 ml/s. Największą skuteczność stwierdzono u chorych z objętością stercza powyżej 31 ml, PSA powyżej 1,6 ng/ml, tempem przepływu maksymalnego poniżej 10,6 ml/s, zaleganiem moczu po mikcji powyżej 39 ml oraz u chorych w wieku ponad 62 lata [7].

W licznych też badaniach klinicznych dowiedziono, iż w terapii skojarzonej blokerami 5-alfa-reduktazy (np. finasteryd) oraz adrenolitykami alfa 1 uzyskuje się korzystniejsze efekty w porównaniu z monoterapią. Te grupy leków stosowane razem działają synergistycznie. Udowodniono ich skuteczność na podstawie wyników 7-letnich badań MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms). U 3047 pacjentów stosowano finasteryd w dawce 5mg/dobę z doksazosyną w dawce 4 mg lub 8 mg/dobę. Okazało się, że terapia skojarzona skuteczniej zapobiega progresji objawów klinicznych BPH w porównaniu z monoterapią tymi lekami. Zapobiega też takim następstwom choroby, jak całkowite zatrzymanie moczu i konieczność leczenia chirurgicznego. Udowodniono również, że ryzyko progresji BPH, częstość występowania zatrzymania moczu i konieczność leczenia chirurgicznego zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu stężenia PSA oraz objętości stercza [8].

U mężczyzn z małym gruczolakiem i niskim stężeniem PSA istnieje znikome ryzyko progresji LUTS, zatrzymania moczu lub leczenia operacyjnego. Jest to kategoria chorych kwalifikująca się domonoterapii adrenolitykiem alfa 1. U chorych na BPH z uciążliwymi objawami, dużym gruczolakiem i wyższymi wartościami stężenia PSA powinno się włączyć terapię skojarzoną - inhibitor 5-alfa-reduktazy i adrenolityk alfa 1 [9].

W leczeniu skojarzonym adrenolityk alfa 1 łagodzi dolegliwości do chwili ustąpienia niedrożności preparatem z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy. Po zmniejszeniu objętości stercza i poprawie w zakresie objawów - LUTS, w efekcie leczenia skojarzonego, jest możliwa monoterapia.

Finasteryd zmniejsza progresję objawów, ryzyko ostrego zatrzymania moczu i leczenia chirurgicznego [9, 10, 11]. Zgodnie z uaktualnionymi w 2003 roku zaleceniami AUA (American Urological Association) finasteryd jest skutecznym lekiem cechującym się bezpiecznym stosowaniem w leczeniu LUTS wynikającego z BPH. Jest natomiast nieskuteczny w łagodzeniu objawów niedrożności dolnych dróg moczowych u chorych bez powiększenia gruczołu krokowego. Działania niepożądane dotyczą funkcji seksualnych - obniżenia popędu płciowego, zaburzeń wytrysku i wzwodu. Zaburzenia te są odwracalne [12].

Skuteczność terapii skojarzonej udowodniono też w badaniu PREDICT (Prospective Europen Doxazosin and Combination Therapy) oraz badaniu SMART (Symptom Management After Reducing Therapy), tj. badaniach kuracji skojarzonej - dutasterydu z tamsulosyną [13, 14, 15, 16, 17]. Niezależnie do opublikowanych przez grupę (MTOPS) przez licznych autorów [18, 19] wyników długoterminowych efektów stosowania doksazosyny i finasterydu ,w Polsce również opublikowano doświadczenia własne [20, 21 ]. Ponadto przedstawiono wyniki własne odległe, tj. po 3 latach leczenia skojarzonego tamsulosyną i finasterydem[22].

W badaniu PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial), rozpoczętym w 1993 roku (18 882 pacjentów otrzymywało finasteryd lub placebo przez 7 lat), opisano warianty genu kodującego 5-alfa-reduktazę (5AR), które powodowały niskie stężenie DHT i sugerowały zmniejszenie ryzyka raka stercza (CaP) [23]. W badaniu REDUCE zastosowano dutasteryd - inhibitor 5AR typów 1 i 2 [24].

Autorzy badania PCPT w 2006 roku stwierdzili, że finasteryd znacznie zwiększa możliwość wykrycia CaP za pomocą oznaczania PSA [25]. Czułość badania "per rectum" (digital rectal examination - DRE) w wyniku stosowania finasterydu poprawiła się i wzrosła z 16,7% do 21,3% (p=0,015) [26]. Ponadto autorzy badania ocenili wpływ finasterydu na ryzyko HGPIN (high grade prostate intraeepithelial neoplasia). Aktualizowano dane 4886 mężczyzn otrzymujących placebo i 4568 stosujących finasteryd. Stwierdzono, iż ryzyko HGPIN zmniejszyło się z 570 (11,7%) przypadków w grupie placebo do 420 (9,2%) w grupie stosującej finasteryd (p<0,001)[27].

Oceniano też wpływ finasterydu na jakość życia i sprawność seksualną [28]. Okazało się, że finasteryd ma wpływ nieznaczny i wpływ ten maleje z czasem przyjmowania leku. W badaniu PCPT wykazano też redukcję ryzyka CaP o 24,8%, ale wzrost częstości występowania CaPHG u chorych przyjmujących finasteryd. Zwiększoną wykrywalność CaP tłumaczono zmniejszeniem objętości gruczołu krokowego [29, 30].

Jest możliwe, że większa wykrywalność raka wysokiego stopnia wynikała z połączenia testów o większej czułości (PSA i DRE) i dokładniejszej oceny stopnia zaawansowania raka na podstawie biopsji (zmniejszenie objętości stercza o ok. 25% podczas stosowania finasterydu). Błędy wynikające z metod wykrywania raka i pobierania próbek w przypadku stosowania finasterydu wyjaśniły zwiększone ryzyko CaP wysokiego stopnia [31, 32].

Wnioski ostateczne z badania PCPT stanowią, że finasteryd zmniejsza ryzyko CaP, a skala redukcji zawiera się w przedziale 25-30% przy równoczesnym odnotowaniu zmniejszenia ryzyka wystąpienia HGPIN. Odsetek działań niepożądanych dotyczących sfery seksualnej jest niski i klinicznie nieistotny w oparciu o ocenę jakości życia. W grupie stosującej finasteryd stwierdzono niewielki wzrost przypadków ginekomastii. Stwierdzono też, że finasteryd poprawia mikcję i zmniejsza ryzyko innych powikłań związanych z BPH [33].

W podsumowaniu wartości finasterydu należy podkreślić, że oprócz chemoprewencji CaP wielu mężczyzn stosuje ten lek z powodu dolegliwości związanych z BPO oraz łysieniem typu męskiego. Finasteryd jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu LUTS/BPH. Zmniejsza ryzyko wystąpienia AUR i konieczność interwencji chirurgicznej. Efekty są większe proporcjonalnie do powiększonej objętości stercza i stężenia PSA w osoczu krwi. Do działań niepożądanych należą zaburzenia wzwodu i ginekomastia (była o 2-4% wyższa w porównaniu do grupy placebo) oraz zmniejszenie objętości ejakulatu z obniżeniem popędu płciowego [34].

dr hab. n. med. Sławomir Dutkiewicz, prof. nadzw.
Uniwersytet Jana Kochanowskiego, Wydział Nauk o Zdrowiu, Instytut Zdrowia Publicznego,
Zakład Profilaktykii Epidemiologii Nowotworów, Kielce

kierownik zakładu: dr hab. n. med. Sławomir Dutkiewicz, prof. nadzw.

Piśmiennictwo:

  1. Dutkiewicz S. /red./: Choroby stercza (gruczołu krokowego) Termedia Wydawnictwa Medyczne, Poznań 2010.
  2. Emberton M., Andriole GI., de la Rosette, et al. Benign prostatic hyperplasia: a progressive disease of aging men. Urology 2003; 61:267-273.
  3. Roehrborn CG, McConnell JD. Benign prostaic hyperplasia: etiology, pathophysiology, epidemiology, and natural history. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, et al., eds. Campbell-Walsh Urology, vol. 3. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2007; 2727-2734.
  4. Roehrborn CG, Boyle P., Nickel JC. Et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostaic hyperplasia, Urology, 2002, 60, 434-441.
  5. Dutkiewicz S.: Finasteryd - lek hamujący rozrost stercza o unikalnym mechanizmie działąnia. w: Adamska_Dyniewska H., /red./ Leki współczesne, które warto znać. Wyd. Tow. Terapii I Monitorowania, Łodź 1996, 128-132
  6. Crea G, Sanfilippo G, Anastasi G, et al. Pre-surgical finasteride therapy in patients treated endoscopically for benign prostrate hyperplasia. Urol Int 2003; 74; 51-3.
  7. McDonnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, Andriole G, Lieber M, Holtgrewe HL, Albersten P, Roehrborn CG, Nickel JC, Wang DZ, Taylor AM, Waldstreicher J. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia Finasteride Long-Term Efficacy and safety Study Group. N Engl J Med., 1998; 338; 557-563. Doi:10.1056/NEJM199802263380901. [PubMed].
  8. Dutkiewicz S. A practical algoritm management of patients with benign prostatic hyperplasia. JPCCR 2008; 8, 2: 118-121.
  9. McConnel JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr., Dixon CM, Kusek JW, Lepor H, McVary KT, Nyberg LM Jr., Clarke HS, Crawford ED, Diokno A, Foley JP, Foster HE, Jacobs SC, Kaplan SA, Kreder KJ, Lieber MM, Lucia MS, Miller GJ, Menon M, Milam DF, Ramsdell JW, Schenkman NS, Slawin KM, Smith JA, Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benin prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003; 349: 2387-2398. Doi: 10.1056/NEJMoa030656.
  10. Roehrborn CG. 5-Alpha-reductase inhibitors prevent the progression of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol. 2003; 5(suppl 5): S12-S21.
  11. Madersbacher S, Marszałek M, Lackner J, et al. The long-term outcome of medical therapy for BPH. Eur Urol. 2007; 51: 1522-1533.
  12. Sandhu JS, Te AE. The role of 5-alpha-reductase inhibition as monotherapy in view of the MTOPS data. Curr. Urol. Rep. 2004;5:274-279.
  13. Committee AUAPAG. AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia (2003). Chapter 1: Diagnosis and treatment recommendations. J Urol. 2003; 170:530-547. Doi: 0.1097/01.ju.0000078083.38675.79.
  14. Kirby R S, Lepor H, Roehrborn C G, et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology 2003; 61: 119-126.
  15. Barkin J, Guimaraes M, Jacobi G, et al, (SMART Investigator Group). Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5-alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol 2003; 44, 4: 461-466.
  16. Marberger M. The MTOPS study: new findings, new insights, and clinical implications for the management of BPH. Eur Urol Suppl 2006; 5: 628-633.
  17. Baldwin K C, Ginsberg PC, Harkaway R C. Discontinuation of alpha-blockade after initial treatment with finasteride and doxazosin for bladder outlet obstruction. Urol Int 2001; 66: 84-88.
  18. Teillac P, Abrahamsson PA. The Prostate cancer prevention trial and its implications for clinical practice: a European consensus. Eur. Urol. Suppl. 2006; 5: 640-6.
  19. Mc Connelli D, Roehrborn O M, Bautista G L, et al for the Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. The long-therm effect of doxazosin, finesteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. The New Engl J of Med 2003; 349: 2387-2398.
  20. Roehrborn C, Heaton J. Medical management for BPH: The role of combination therapy. Eur Urol 2003; Supl 5, 12: 716-721.
  21. Dutkiewicz S, Witeska A. Leczenie skojarzone (3 lata) doksazosyną i finasterydem po pięcioletniej monoterapii doksazosyną chorych na łagodny rozrost stercza (BPH). Probl Lek 2004; 5/6: 155-157.
  22. Dutkiewicz S. Wyniki długotrwałego leczenia skojarzonego doksazosyną i finasterydem chorych na łagodny rozrost stercza po pięcioletniej monoterapii doksazosyną. Studia Medyczne Akademii Świętokrzyskiej 2007; 7: 19-24.
  23. Dutkiewicz S. Próba leczenia skojarzonego tamsulosyną i finasterydem (3 lata) chorych na łagodny rozrost stercza. Lek w Polsce 2007; 17, 4: 61-64.
  24. Thomas LN, Douglas RC, Lazier CB et al: Type 1 and Type 2 5-aplpha-reductase expression in the development and progression of prostate cancer. Eur Urol. 2008; 53: 244.
  25. Teillac P, Abrahamsson PA. The role of finasteride in the management of BPH and in the prevention of prostate cancer. Eur. Urol. Suppl. 2006; 5: 627.
  26. Marberger M.: The MTOPS study: new findings, newinsights, and clinical inplications for the management of BPH, Eur. Urol. Suppl. 2006, 5, 628-633.
  27. Thompson IM, Lucia MS, Redman MW et al: Finasteride decreases the risk of prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2007; 178: 107.
  28. Moinpour CM, Darke AK, Donaldsson GW et al: Longitudinal analysis of sexual function reported by men in the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1025.
  29. Akduman B, Crawford ED, The PCPT: new findings, new insights, and clinical implications for the prevention of prostate cancer. Eur Urol Suppl 2006; 5: 634-9.
  30. Teillac P, Abrahamsson PA. The prostate cancer prevention trial and its implications for clinical practice: a European consensus. Eur Urol Suppl 2006; 5: 640-6.
  31. Sheperd BE, Redman MW and Ankerst DP: Does finasteride affect the severity of prostate cancer? A casual sensivity analysis. J Am Stat Assoc 2008; 103: 1392.
  32. Cohen YC, Liu KS, Heyden NL et al: Detection bias due to the effect of finasteride on prostate volume: a modeling approach for analysis of the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1366.
  33. Thompson IM, Tangen CM, Goodman PJ et al: Finasteride improves the sensivity of digital rectal examination for prostate cancer detection. J Urol 2007; 177: 1749.
  34. Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Dihydrotestosterone and the concept of 5-alpha-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2000; 37: 367-380. Doi.10.1159/000020181.