| ||||||||
Miejsce antagonistów receptorów α-adrenergicznych w nowoczesnej terapii łagodnego rozrostu stercza. Szczególna rola doxazosyny - dotychczasowe doświadczenia i obiecujące perspektywy nowych zastosowań w innych gałęziach medycynyGruczoł krokowy jest elementem układu rozrodczego odpowiadającym za produkcję składników nasienia o działaniu ochronnym i odżywczym dla plemników. Wydzielina stercza to około 3/4 objętości ejakulatu. Rozrost gruczołu krokowego (benign prostatic hyperplasia - BPH) to najczęstszy łagodny nowotwór u mężczyzn. U jego podłoża leży proliferacja komórek nabłonka gruczołowego oraz komórek mięśniowych gładkich i komórek tkanki łącznej tworzących włóknisto-mięśniowy zrąb narządu. Rozrośnięty gruczoł krokowy to w sensie histopatologicznym włókniakogruczolak (fibroadenoma),choć stwierdzane są przypadki, gdy rozrost obejmuje tylko jeden rodzaj tkanki, najczęściej mięśnie gładkie. Mikroskopowe cechy rozrostu stercza występują u około 50% mężczyzn w 60 r.ż. i niemal u wszystkich w wieku 80 lat. Najprawdopodobniej u podłoża tego procesu leżą, związane z wiekiem, zmiany poziomu hormonów płciowych (testosteronu, dihydrotestosteronu oraz estrogenów). Należy podkreślić, że nie wszyscy mężczyźni z rozrostem gruczołu krokowego będą mieć związane z tym dolegliwości polegające głównie na zaburzeniu mikcji. Ocenia się, że dotkną one około 50% mężczyzn z histologicznymi cechami hiperplazji tkanek gruczołu krokowego. Zaburzenia mikcji w przebiegu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego związane są z występowaniem przeszkody podpęcherzowej, powodującej zwężenie światła cewki moczowej na skutek wzrostu objętości stercza (składowa statyczna przeszkody) i wzmożonego napięcia elementów mięśniowych zrębu gruczołowego (składowa dynamiczna przeszkody). Składowa dynamiczna odpowiada za około 40% objawów przeszkodowych w BPH. Zespół objawów klinicznych będących skutkiem wymienionych wyżej procesów określany jest terminem LUTS (lower urinary tract symptoms). Na obraz LUTS składają się objawy określane podrażnieniowymi: częste oddawanie moczu, parcia naglące, oddawanie moczu w nocy oraz związane z samą przeszkodą podpęcherzową: osłabienie strumienia moczu, jego przerywany strumień, niecałkowite opróżnienie pęcherza. Objawy z pierwszej grupy związane są także ze zmianami występującymi w samej ścianie pęcherza (jej przerostem, pogrubieniem oraz zmianami wstecznymi), a towarzyszącymi rozrostowi stercza. Przyrost masy tkankowej i objętości gruczołu związany jest ze wzmożoną stymulacją bądź nadwrażliwością receptora androgenowego w jądrach komórek, co prowadzi do ich proliferacji. Na początku lat 80. stwierdzono, że napięcie włókien mięśniowych w zrębie stercza jest zależne od pobudzenia receptorów α1-adrenergicznych oraz że zablokowanie ich aktywności powinno w istotny sposób łagodzić objawy choroby. Receptory α1-adrenergiczne zlokalizowano we włóknach mięśniowych zrębu i torebki stercza, ścianie cewki moczowej oraz szyi pęcherza. Stymulacja α-adrenergiczna prowadzi do ucisku ścian cewki moczowej, zwężenia jej światła i utrudnienia rozkurczu szyi pęcherza podczas mikcji. Z trzech podtypów receptorów α1-adrenergicznych - 1A, 1B, 1D, podtyp 1A jest specyficzny dla gruczołu krokowego i szyi pęcherza. Wyłączenie ich aktywności prowadzi do znacznego złagodzenia objawów LUTS, choć wykazano, że nie zmniejsza ryzyka wystąpienia ostrego zatrzymania moczu i ewentualnej konieczności wdrożenia leczenia zabiegowego [1]. Blokerem receptorów α-adrenergicznych w równym stopniu oddziałującym na oba jego typy: α1 i α2 jest fenoksy-benzamina. Niestety, brak wybiórczości powoduje występowanie działań niepożądanych głównie ze strony układu sercowo-naczyniowego i dyskwalifikuje ją jak ośrodek możliwy do zastosowania w terapii BPH. Nowoczesne leki blokujące czynność receptorów α-adrenergicznych i stosowane w leczeniu BPH cechują się selektywnością, czyli powinowactwem w stosunku do jednego z podtypów receptora α1 (A, B, D). Selektywność nie oznacza, że dany lek nie działa na pozostałe formy receptora, lecz że wpływ na jedną z nich jest wielokrotnie większy od hamującego wpływu na dwie pozostałe. Selektywność w odniesieniu do receptora α1 wykazują krótko działające: prazosyna, alfuzosyna i indoramina oraz długo działające: terazosyna i doxazosyna. Częściowa wybiórczość w stosunku do podtypu α1A cechuje tamsulosynę i sildosynę, a do receptora α1D naftopidl [1]. Spośród wyżej wymienionych preparatów do powszechnego użytku w terapii BPH weszły doxazosyna, terazosyna, tamsulosyna oraz alfuzosyna. Ze względu na wysoką skuteczność i szybki efekt terapeutyczny stanowią podstawę farmakoterapii łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Stosowane są jako monoterapia lub w terapii łączonej, głównie z preparatami wpływającymi na metabolizm androgenów i/lub z lekami łagodzącymi objawy związane z nadaktywnością wypieracza pęcherza moczowego. Zastosowanie leków wpływających na przemiany hormonalne w komórkach stercza to rezultat obserwacji chorych z obojnactwem rzekomym wywołanym niedoborem 5α-reduktazy steroidowej. Enzym ten powoduje przejście mało aktywnego biologicznie testosteronu do wysoce aktywnej postaci: 5α-dihydrotestosteronu (DHT). Jedna z form enzymu: 5α-reduktazy typu II, odpowiada m.in. za rozwój w okresie płodowym męskich narządów płciowych, a u dorosłych prawdopodobnie przyczynia się do rozrostu gruczołu krokowego. U tych chorych z obojnactwem rzekomym stwierdzany jest m.in. szczątkowy gruczoł krokowy [2]. Leki wybiórczo blokujące 5α-reduktazy pierwotnie miały znaleźć zastosowanie w terapii raka stercza. Pierwszym wprowadzonym preparatem z tej grupy jest finasteryd, stosowany obecnie w łagodnym rozroście stercza i w leczeniu łysienia typu męskiego. Powoduje on obniżenie stężenia DHT w komórkach gruczołu krokowego o około 80%, prowadzi do apoptozy i stopniowego zaniku tkanek, a w rezultacie do zmniejszenia objętości stercza. Proces ten jest powolny i następuje w ciągu wielu miesięcy, niestety nie u wszystkich leczonych. Istotna klinicznie odpowiedź uzyskiwana jest u około 30% chorych po minimum 6-8 miesiącach leczenia, a najlepsze efekty stwierdzane są u pacjentów z dużym gruczołem krokowym. U chorych, u których objawy LUTS towarzyszą miernemu powiększeniu gruczołu krokowego, lekami z wyboru są α-blokery. Leki blokujące receptory 5α-adrenergiczne pod względem struktury chemicznej można podzielić na dwie grupy: pochodne chinazolinowe (doxazosyna, terazosyna, alfuzosyna) oraz pochodne sulfonamidowe (tamsulosyna). Różnice w strukturze chemicznej wiążą się z odmiennym stopniem powinowactwa do poszczególnych podtypów receptorów α1 oraz z dodatkowymi działaniami farmakologicznymi. Stosowanie wyżej wymienionych leków w leczeniu objawów związanych z rozrostem gruczołu krokowego zostało wielokrotnie i wyczerpująco omówione w literaturze krajowej i zagranicznej. Tematem niniejszej pracy jest prezentacja wybranych nowych zagadnień związanych z ich stosowaniem, ze szczególnym uwzględnieniem doxazosyny - jednego z najpopularniejszych preparatów. Skuteczność leczenia doxazosyną Jak już wspomniano, 30% mężczyzn po 50 r.ż. odczuwa dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych, związane z rozrostem gruczołu krokowego. Odsetek ten wzrasta do ponad 50% u osób po 70 r.ż. [3, 4, 5, 6, 7, 8]. Zmiany rozrostowe (hiperplazja) związane są z przyrostem tkanki nabłonkowej (część gruczołowa - wydzielnicza stercza) i tkanki mięśniowej gładkiej tworzącej wraz z naczyniami i tkanką łączną zrąb gruczołu. Rozrost prowadzi do utrudnienia odpływu moczu na skutek zwężenia światła cewki moczowej przez masę gruczołu krokowego (składowa statyczna przeszkody podpęcherzowej) oraz przez wzmożone napięcie włókien mięśniowych gładkich zrębu stercza na skutek wzmożonego pobudzenia adrenergicznego (składowa dynamiczna). Składowa dynamiczna odpowiada za 40% oporu cewkowego przeszkody podpęcherzowej powstającej w przebiegu BPH. Dodatkowo objawy LUTS wywoływane są przez zmiany w ścianie pęcherza moczowego występujące wtórnie do przeszkody podpęcherzowej, jak: przerost mięśni gładkich pęcherza tworzących wypieracz oraz zmian wstecznych jego ściany, czego wyrazem jest rozrost tkanki łącznej. Zmiany te prowadzą do zmniejszenia elastyczności pęcherza moczowego, spadku podatności i zmniejszenia siły mięśniowej wypieracza [1]. Zrąb gruczołu krokowego stanowi dominującą część jego masy (ok. 75%), a włókna mięśniowe gładkie to jego przeważająca część. Unerwienie współczulne stercza zapewniają komórki nerwowe adrenergiczne ze splotu podbrzusznego. Prawie wszystkie receptory α1-adrenergiczne zlokalizowane są właśnie w zrębie na komórkach mięśniowych, na część nabłonkową przypada jedynie około 2% ich ilości [9]. Fakty te zadecydowały o wprowadzeniu do farmakoterapii łagodnego rozrostu stercza leków z grupy antagonistów receptorów α1-adrenergicznych (α-blokerów) [10, 11]. Ich skuteczność i szybkość osiąganego efektu terapeutycznego powodują, że α-blokery stały się podstawową grupą leków w tej jednostce chorobowej. Żadne z dotychczas przeprowadzonych i opisanych badań klinicznych nie wykazało wyższości jednego z α-blokerów nad pozostałymi. Spośród stosowanych leków doxazosyna cechuje się najdłuższym okresem półtrwania (T1/2 22 h) oraz najwyższymi średnimi wartościami wzrostu przepływu cewkowego osiąganymi po podaniu leku (2,3-3,3 ml/s) [10, 11]. Kolejną cechą leku jest szybkie osiąganie efektu terapeutycznego wyrażonego wzrostem przepływu cewkowego, spadkiem objętości zalegającego moczu w pęcherzu i ustąpieniem objawów LUTS [12, 13, 14, 15]. Skuteczność i łatwość stosowania doxazosyny wzrosła z momentem wprowadzenia postaci o kontrolowanym uwalnianiu (time-release formulation - XL), co pozwala na utrzymanie stałego i terapeutycznego poziomu leku w osoczu bez skoku stężenia w pierwszych fazach wchłaniania i spadków pod koniec cyklu. Dzięki temu znacznie spadło ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, m.in. hipotonii ortostatycznej [14]. Ta nowa formuła doxazosyny cechuje się kontrolowanym uwalnianiem w przewodzie pokarmowym (gastrointestinal therapeutic system - GITS). Jak wykazały badania randomizowane, doxazosyna w postaci GITS istotnie łagodzi objawy LUTS już w 3 dobie stosowania, a poprawa parametrów przepływu cewkowego następuje nawet w 1 dobie leczenia [16]. Dalsze działania zmierzające do ograniczenia efektów ubocznych związanych ze stosowaniem antagonistów receptorów α1-adrenergicznych, głównie związanych z ich wpływem na receptory zlokalizowane w ścianach naczyń (np. spadki ciśnienia, zawroty i bóle głowy, uczucie zmęczenia lub senności), zmierzały do syntezy leku o działaniu ukierunkowanym na podtypy receptora α1A i α1D zlokalizowane głównie w szyi pęcherza, gruczole krokowym oraz ścianie cewki moczowej. Badania wykazały, że podtyp α1A stanowi od 60% do 80% adrenoreceptorów zlokalizowanych w sterczu [17]. Właściwości te, określone jako uroselektywność, wykazuje tamsulosyna - pierwszy α-bloker opracowany pierwotnie do leczenia BPH, a nie jako lek przeciwnadciśnieniowy. Skuteczność tamsulosyny w łagodzeniu objawów przeszkodowych jest podobna jak w przypadku pozostałych leków α-adrenolitycznych, bez niekorzystnego wpływu na układ krążenia. Jednak większe powinowactwo do podtypu 1A receptora skutkuje znaczącym odsetkiem zaburzeń ejakulacji (wytrysk wsteczny, spadek objętości nasienia) z powodu zablokowania receptorów w drogach wyprowadzających nasienie [18, 19, 20, 21]. Znaczenie uroselektywności dla terapii BPH jest kwestionowane, gdyż receptory α1A występują także poza układem moczowo-płciowym oraz nie są one jedynymi zlokalizowanymi w sterczu i szyi pęcherza. Należy pamiętać, że objawy LUTS związane są także z pobudzeniem adrenergicznym poza układem moczowym, m.in. w centralnym układzie nerwowym. Wykazano, że doxazosyna na poziomie rdzenia kręgowego blokuje aktywność włókien przywspółczulnych unerwiających pęcherz moczowy, a efekt ten dodatkowo wzmacnia jej bezpośrednie działanie na zrąb stercza [22]. Współistnienie rozrostu stercza z innymi częstymi schorzeniami mężczyzn: nadciśnieniem tętniczym i dysfunkcją erekcyjną Istotne znaczenie dla terapii BPH ma współistnienie nadciśnienia tętniczego. Ponad 25% chorych wymaga leczenia dolegliwości związanych z rozrostem stercza i z nadciśnieniem [23, 24]. Jakkolwiek obecnie α-blokery nie są zalecane jako leki I rzutu w terapii nadciśnienia, to działanie hipotensyjne pochodnych chinazolinowych, jak doxazosyna, terazosyna czy alfuzosyna, pozwalana na uzyskanie kontroli obu schorzeń za pomocą jednego leku [24, 25, 26]. Obawy budzi działanie hipotensyjne u chorych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. W przeprowadzonych badaniach klinicznych stwierdzono, że u osób leczonych doxazosyną z powodu przeszkody podpęcherzowej z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym dochodzi do jego istotnego obniżenia. Natomiast nie zaobserwowano tego wpływu u normotoników. Stwierdzono także, że pozostałe pochodne chinazolinowe cechują się podobnym bezpieczeństwem stosowania [26, 27, 28, 29, 30, 31]. Pomimo korzystnego, w przypadku współistnienia wyżej wymienionych schorzeń, działania antagonistów receptorów α1, obecnie nie są one zalecane jako leki I rzutu oraz jako monoterapia w nadciśnieniu tętniczym. Wnioski te oparto na analizie badania ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). W latach 1994-2002 objęło ono 42 tys. chorych w wieku powyżej 55 lat W badaniu tym porównano skuteczność leczenia nadciśnienia tętniczego za pomocą α-blokerów oraz leków moczopędnych (tiazydów). Zostało ono przerwane w marcu 2000 roku, ponieważ w jego trakcie stwierdzono u chorych leczonych doxazosyną wzrost incydentów sercowo-naczyniowych o 25%. U tych chorych ryzyko hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności krążenia było 2 razy wyższe niż u leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi [32]. Trzeba zaznaczyć, że nie obserwowano różnic w liczbie powikłań wieńcowych czy wzrostu śmiertelności. Chory z BPH i z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym stoi na pograniczu dwu dyscyplin medycznych - urologii i kardiologii (hipertsensjologii) [33]. Leczenie obu schorzeń powinno być prowadzone niezależnie przez hipertensjologa (zgodnie z zasadami terapii nadciśnienia) i urologa (z uwzględnieniem optymalnie bezpiecznego preparatu, niezależnie od obecności nadciśnienia tętniczego). Obserwowano dotychczas skłonność hipertensjologów do wyboru preparatów, które oprócz korzystnego wpływu na LUTS wykazują dodatkowy efekt hipotensyjny. Obecnie, zgodnie z wytycznymi ESH/ESC i zasadami Evidence Based Medicine, wśród leków hipotensyjnych I rzutu nie ma α1-adrenolityków. Do grupy leków obniżających ciśnienie tętnicze, ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu zaliczono: diuretyki tiazydowe, beta-adrenolityki, antagonistów wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora AT1 angiotensyny II. Leczenie obu schorzeń za pomocą jednego leku nie jest utrzymane w nowych wytycznych ESH/ESC z 2007 roku. Wytyczne te powołują się na wątpliwe korzyści płynące ze stosowania α-adrenolityków w zakresie redukcji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Decyzję o wyborze leku α1-adrenolitycznego ze wskazań urologicznych pozostawiono urologowi, z możliwością zmiany stosownie do spadku ciśnienia. Zalecenie przez urologa nieselektywnego α1-adrenolityku może uniemożliwić zastosowanie innych grup leków zmniejszających ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. U osób bez powikłań sercowo-naczyniowych zalecane jest rozpoczęcie leczenia od diuretyku tiazydowego lub antagonisty kanału wapniowego z możliwością dodania leku blokującego układ renina-angiotensyna-aldosteron. U pacjentów z powikłaniami sercowo-naczyniowymi lekami z wyboru są beta-adrenolityki łącznie z inhibitorem konwertazy angiotensyny. Dopiero w przypadku intensyfikacji leczenia hipotensyjnego hipertensjolog po porozumieniu z urologiem podejmuje decyzję o dołączeniu w III rzucie lub zamianie adrenolityka uroselektywnego na nieuroselektywny o dodatkowym działaniu hipotensyjnym. Powyższy schemat postępowania u chorych z nadciśnieniem tętniczym i BPH wskazuje, że wyborem leków hipotensyjnych kieruje hipertensjolog, stosując w I i II rzucie leki z 5 podstawowych grup. Do urologa należy zastosowanie odpowiedniego adrenolityka po uwzględnieniu optymalnie bezpiecznego preparatu selektywnego. Konieczność intensyfikacji leczenia hipotensyjnego pozwala na decyzję o dołączeniu w III rzucie lub zamianie adrenolityka uroselektywnego na nieuroselektywny o działaniu hipotensyjnym [33]. Miejsce α-adrenolityków w terapii hipotensyjnej określiło badanie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) z 2006 roku, porównujące skuteczność dwóch sposobów terapii u chorych z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. W obu doxazosyna była lekiem III rzutu, a jej zastosowanie wiązało się z dodatkowym korzystnym efektem hipotensyjnym (średni spadek ciśnienia skurczowego o 11,7 mm Hg, a rozkurczowego o 6,9 mm Hg) [34]. Nadciśnieniu tętniczemu często towarzyszą zaburzenia wzwodu (dysfunkcja erekcyjna - ED). Wiąże się to z samym mechanizmem powstawania nadciśnienia i zmianami w ścianie naczyń, a także jest ubocznym skutkiem popularnych leków stosowanych w nadciśnieniu [35, 36]. Wykazano, że doxazosyna stosowana w terapii nadciśnienia ma korzystny wpływ na zachowanie funkcji seksualnych i zmniejsza ryzyko dysfunkcji erekcyjnej nawet u osób z dużym ryzykiem jej wystąpienia w efekcie przyjmowanych leków przeciwnadciśnieniowych [36]. Znalazło to potwierdzenie w dużym badaniu klinicznym. Badanie TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) objęło 557 mężczyzn w wieku 45-69 lat leczonych z powodu nadciśnienia różnymi lekami (acebutolol, amlodypina, enarapril, doxazosyna i chlortalidon). Odsetek pacjentów z ED był najniższy wśród leczonych α-blokerem, a najwyższy wśród leczonych diuretykami tiazydowymi [36]. Stwierdzono nawet, że chorzy, u których nie osiągano zadowalającego efektu po podaniu do ciał jamistych analogów prostaglandyny E1 (alprostadil), po włączeniu do terapii BPH doxazosyny uzyskiwali znaczną poprawę reakcji na prostaglandynę [35, 36]. Z kolei badania na zwierzętach wykazały, że dojamiste podanie doxazosyny korzystnie wpływa na czynność erekcyjną [36]. Doxazosyna jako element farmakoterapii skojarzonej Zaobserwowano, że u pewnego odsetka pacjentów z dużymi gruczolakami stercza przyjmujących inhibitory 5α-reduktazy dochodzi do złagodzenia objawów LUTS, spadku objętości zalegania moczu po mikcji oraz poprawy przepływu cewkowego. O mechanizmie działania tych leków wspomniano powyżej. Jednak najpopularniejszy pierwszy lek z tej grupy - finasteryd wymaga długiego stosowania do osiągnięcia efektu klinicznego. Przyjęto, że wspólne zastosowanie α-blokerów (działanie na składową dynamiczną przeszkody podpęcherzowej) i inhibitorów 5α-reduktazy (działanie na składową statyczną) pozwoli osiągnąć korzystniejsze efekty niż za pomocą monoterapii. To, jakkolwiek racjonalne, założenie nie znalazło potwierdzenia w szeregu przeprowadzonych badań klinicznych. Badanie wykonane przez Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group nie wykazało wyższości terapii łączonej terazosyną i finasterydem nad monoterapią samym α-blokerem [38]. W często cytowanym badaniu PREDICT (Prospective European Doxazosin Combination Therapy) porównano wyniki monoterapii doxazosyną, finasterydem, terapii łaczonej obu lekami oraz placebo. Uzyskano wyniki zbliżone do badania Veterans Affairs Study Group [39, 40]. Głosy krytyczne wobec wyników powyższych badań wskazywały na fakt, że analizie poddawano wszystkich chorych, tzn. pacjentów z „dużymi” i „małymi” gruczołami krokowymi, a z obserwacji klinicznych wynika, że finasteryd jest najbardziej skuteczny w pierwszym przypadku (gruczoł o masie min. 40-50 g) [41]. W badaniu Narodowego Instytutu Zdrowia USA - MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) poddano analizie schemat leków podobny jak w PREDICT. To największe i najdłużej trwające badanie kliniczne miało ocenić możliwość zahamowania dalszego rozrostu stercza. Obserwacje dotyczyły oceny ryzyka progresji objawów i konieczności wdrożenia leczenia zabiegowego. Stwierdzono, że terapia łączona doxazosyna + finasteryd obniża ryzyko postępu choroby o 67%, natomiast monoterapia doxazosyną o 39%, a finasterydem o 34% [42]. Dodatkowo badanie MTOPS udowodniło statystycznie, że chorzy z gruczołami o dużej objętości oraz wyższych poziomach PSA mają gorsze rokowanie od pacjentów o niższych parametrach tego typu, częściej występują u nich epizody ostrego zatrzymania moczu oraz konieczność zastosowania leczenia zabiegowego. Stwierdzono także, że największe korzyści z terapii łączonej α-bloker + inhibitor 5α-reduktazy osiągają chorzy, u których objętość stercza wynosi min. >25ml i PSA >1,5ng/ml. Wyodrębniono także grupę chorych o istotnie większym ryzyku progresji i wymagających terapii skojarzonej (objętość stercza >31 ml i PSA >1,5 ng/ml) [43]. Zaskakującym efektem badania jest obserwacja, że ryzyko wystąpienia epizodu ostrego zatrzymania moczu spada o 67% u chorych leczonych finasterydem, a samą doxazosyną jedynie o 31%. Ryzyko to poza stosowaniu terapii łączonej spada o 79%. Podobnie nieoczekiwana jest obserwacja, że monoterapia doxazosyną, pozwalając na uzyskanie poprawy klinicznej, zmniejsza ryzyko konieczności wdrożenia leczenia inwazyjnego jedynie o 8%. Z kolei finasteryd zmniejsza ryzyko leczenia operacyjnego o 64%, a terapia skojarzona o 69%. Analiza danych badania MTOPS dokonana w 2003 roku przez Roebhorna i wsp. potwierdziła wnioski dotyczące rokowania u chorych z gruczolakami o dużej objętości (>40 ml). Z drugiej strony autorzy wykazali, że u chorych z gruczolakami o objętości <20 ml i stężeniu PSA we krwi <1,4 ng/ml wyniki leczenia tylko doxazosyną są takie same jak terapią łączoną i znacznie lepsze niż w przypadku monoterapii finasterydem[44,45,46]. Porównanie kosztów leczenia różnymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego Znaczna liczba pacjentów leczonych z powodu rozrostu gruczołu krokowego powoduje, że koszt terapii BPH stanowi istotne obciążenie dla budżetu systemu opieki zdrowotnej. Pomijając sposoby finansowania ochrony zdrowia i metod leczenia w różnych krajach, należy zauważyć, że jednym z efektów wprowadzenia antagonistów receptorów adrenergicznych jest obniżenie kosztów leczenia BPH. Przyczyną jest spadek liczby wykonywanych zabiegów związanych z rozrostem stercza oraz odsetka hospitalizowanych pacjentów. Publikowane analizy finansowe wskazują, że koszty leczenia zależą także od rodzaju zastosowanego α-blokera. Pierwsze analizy kosztów różnych metod leczenia łagodnego rozrostu stercza zostały opublikowane w roku 1994 przez Prostate Patient Outcomes Research Team. Stwierdzono, że koszty leczenia zabiegowego są 5-krotnie wyższe od kosztów 2-letniego leczenia farmakologicznego. W innych analizach porównano koszty leczenia antagonistami receptorów α-adrenergicznych (prazosyna, doxazosyna, terazosyna) oraz finasterydem przez okres 3 lat. Stwierdzono,że stosunek kosztów do skuteczności leczenia jest korzystniejszy dla α-blokerów w porównaniu z finasterydem[47,48]. Interesujące wyniki otrzymano po analizie powiązania kosztów z jakością życia chorych z BPH leczonych α-blokerami oraz metodami zabiegowymi (TURP) i termoterapią (49). W czasie 5 lat koszty leczenia farmakologicznego były najniższe (6294 $), wyższe w przypadku termoterapii (7035 $) i najwyższe w przypadku TURP (7035 $). Lecz pacjenci poddani termoterapii osiągnęli najwyższy wskaźnik jakości życia wyrażony liczbą miesięcy z poprawą jakości życia w okresie pięcioletnim (quality-adjusted life-months). W przypadku termoterapii współczynnik ten osiągnął 53,52; dla farmakoterapii 53,29 i dla TURP 51,81. Spośród stosowanych obecnie α-blokerów tamsulosyna w najmniejszym stopniu wpływa na spadki ciśnienia i epizody hipotonii ortostatycznej [47, 50, 51, 52]. Do ceny farmakoterapii wliczono więc koszty leczenia zdarzeń związanych ze spadkami ciśnienia (hypotensive-related events), jak upadki czy złamania. Stwierdzono, że stosowanie mniej selektywnych preparatów zwiększa liczbę poważnych złamań (biodra, miednicy) o 1,1%, wpływając na koszty leczenia danymi preparatami. Do kosztów leczenia danym α-blokerem wliczano także liczbę zabiegów TURP (oraz koszty leczenia ew. powikłań) wykonywanych u pacjentów leczonych danym preparatem. Ponieważ stosowanie tamsulosyny w większym stopniu niż pozostałych leków opóźnia konieczność wdrożenia leczenia operacyjnego, ten czynnik korzystniej wypada w przypadku tamsulosyny. Do ostatecznej oceny kosztów autorzy użyli średnich hurtowych cen leków (average wholesale prices - AWP) dla preparatów oryginalnych i generycznych [55]. Ostateczne koszty 3-letniego leczenia wyniosły (w dolarach z roku 2003): 4084 $ dla preparatów terazosyny, 4323 $ dla preparatów doxazosyny i 4695 $ dla preparatów tamsulosyny [47, 53]. Nowe perspektywy klinicznego zastosowania doxazosyny Wnioski z przeglądu literatury medycznej dotyczącej stosowania doxazosyny, a zamieszczonej w piśmiennictwie naukowym w ostatnich latach wskazują na występowanie dwu głównych kierunków badań nad zastosowaniem tego leku. Część publikacji ma charakter czysto kliniczny, w ogólnym zarysie zbliżony merytorycznie do artykułów prezentujących dane uzyskane przez wyżej opisane badanie MTOPS. Upływ czasu i opracowanie danych kolejnych badań klinicznych zaowocowały publikacjami prac wykazujących, że stosowanie monoterapii doxazosyną i ewentualnej terapii łączonej z finasterydem ma podobną skuteczność w redukcji objawów ze strony dolnych dróg moczowych w przebiegu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Wyniki analizy 2583 mężczyzn z BPH leczonych doxazosyną lub doxazosyną z finasterydem wykazały, że obie formy leczenia redukowały częstość nocnego oddawania moczu (nokturii). Skuteczniejszą formą farmakoterapii była farmakoterapia oparta na doxazosynie (jako mono- lub politerapia) oraz że połączenie doxazosyna + finasterydnie jest korzystniejsze odmonoterapii doxazosyną w łagodzeniu nokturii. Po roku leczenia spadek epizodów nokturii w grupach: placebo, finasteryd, doxazosyna, doxazosyna + finasteryd wynosił odpowiednio 0,35; 0,40; 0,54 oraz 0,58. Znaczący statystycznie spadek (p<0,05) zanotowano jedynie w grupie leczonej samą doxazosyną i w grupie otrzymującej terapię łączoną. Skuteczność finasterydu ograniczona była do grupy wiekowej <70 lat [54]. Zagadnieniem poruszanym w piśmiennictwie i odnoszącym się do efektywności doxazosyny jest jej skuteczność w leczeniu chorych z towarzyszącymi zaburzeniami metabolicznymi na tle cukrzycy typu 2 i z nadciśnieniem tętniczym. Wcześniejsze prace opisujące badania kliniczne dotyczące wyżej wymienionego zagadnienia wykazały, że u takich chorych doxazosyna powoduje normalizację ciśnienia tętniczego krwi, poziomu całkowitego cholesterolu, wzrost frakcji HDL oraz poprawę stosunku HDL/cholesterol całkowity bez wpływu na poziom glukozy [55]. Zwrócono jednak uwagę na brak wyników długotrwałych i randomizowanych badań klinicznych nad skutecznością α-blokerów dla jednoczesnej redukcji ciśnienia i redukcji poziomu cholesterolu, a publikowane wyniki badań klinicznych oparte były na zbyt małych grupach pacjentów i krótkim czasie badań. Ważnym przyczynkiem w powyższej dyskusji jest określenie możliwości synergizmu działania doxazosyny oraz akarbozy (inhibitora α-glukozydazy) na poprawę metabolizmu glukozy i tłuszczów. Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne, w którym określono następujące parametry: wskaźnik masy ciała (BMI), kontrola glikemii, HbA1c, poziom glukozy, poziom insuliny na czczo i po posiłku, profillipidów (total cholesterol TC, low-density lipoprotein cholesterol LDL-C, high-density lipoprotein cholesterol HDL-C, trójglicerydy TG) oraz ciśnienie tętnicze krwi. Stwierdzono statystycznie znaczącą poprawę ciśnienia krwi. Wykazano, że w porównaniu z placebo doxazosyna w połączeniu z akarbozą poprawia kontrolę lipidów i glikemii (p<0,05), dodatkowo wykazano, że stosowanie terapii akarbozą doprowadza do likwidacji nietolerancji glukozy u pacjentów [56, 57]. Trwają badania kliniczne nad łącznym zastosowaniem antagonistów receptorów α-adrenergicznych (doxazosyna) i inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (sildenafil) w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych w przebiegu rozrostu gruczołu krokowego z towarzyszącymi objawami zaburzeń wzwodu lub bez nich. Obiecujące są wyniki badań przedklinicznych nad skutecznością farmakoterapii opartej na połączeniu doxazosyny i sildenafilu w leczeniu mężczyzn z BPH i ED. Badania prowadzone były „in vitro” z użyciem skrawków tkanek pobranych z ciał jamistych. Jak wykazano, obie substancje hamują kurczliwość mięśni gładkich wywoływaną przez noradrenalinę, a efekt ten ulega nasileniu przy jednoczesnym zastosowaniu obu substancji. Taki synergizm współdziałania doxazosyny i sildenafilu może wskazywać na celowość łącznego stosowania tych leków również u pacjentów leczonych tylko z powodu dysfunkcji erekcyjnej. Inne prace także potwierdziły, że po wcześniejszej inkubacji fragmentów tkanki ciał jamistych z doxazosyną obserwowano nasilenie oddziaływania na nie sildenafilu[58,59]. Ciekawa i przydatna z punktu widzenia codziennej praktyki urologicznej jest obserwacja dotycząca wpływu doxazosyny na kurczliwość błony mięśniowej moczowodu, co ma istotne znaczenie w leczeniu kamicy moczowodowej i ułatwieniu wydalania złogów z dróg moczowych, np. po zabiegu kruszenia kamieni nerkowych metodami endoskopowymi lub ESWL. Badano kurczliwość fragmentów ścian moczowodów świni w obecności różnych stężeń doxazosyny, fenylefryny i noradrenaliny. W obecności doxazosyny nastąpił spadek kurczliwości w stopniu wprost proporcjonalnym do zastosowanego stężenia leku (concentration-dependent) o 23-34%. Obniżenie kurczliwości błony mięśniowej moczowodu pozwala na osłabienie odruchowego skurczu pojawiającego się w miejscu oraz poniżej lokalizacji złogu w trakcie jego pasażu w kierunku pęcherza moczowego, co z kolei pozwala na łatwiejsze jego wydalenie. Jednocześnie spadek siły tego skurczu wiąże się ze zmniejszeniem dolegliwości bólowych towarzyszących kolce nerkowej. Badania kliniczne potwierdziły powyższe założenia. Stwierdzono znacznie wyższy odsetek chorych, którzy wydalili złóg po zastosowaniu α-blokera w stosunku do grupy placebo (75-100% vs 35-80%) [60, 61]. Drugi kierunek badań dotyczy możliwości oddziaływania doxazosyny na przebieg procesów związanych z rozwojem nowotworów oraz na rozwój nowych naczyń krwionośnych (neoangiogenezę). Obiecujące są wyniki badań nad ekspresją receptorów α-adrenergicznych w śródbłonku naczyń szczurów (rasa Wistar-Kyoto). Celem pracy było określenie potencjalnego wpływu doxazosyny na ekspresję proangiogennego fenotypu komórek śródbłonka po aktywacji receptorów α-adrenergicznych, a także zbadanie wpływu substancji o działaniu antagonistycznym i agonistycznym w stosunku do receptorów α-adrenergicznych na całkowity przebieg procesu angiogenezy. Do stymulacji adrenergicznej użyto fenylefryny, a jako substancję blokującą aktywność α-adrenergiczną zastosowano doxazosynę. Testy „in vitro” wykazały, że hamowanie przez doxazosynę aktywności receptorów α-adrenergicznych prowadzi do nasilenia proliferacji komórek śródbłonka i wzrostu syntezy DNA, fosforylacji białka Rb (retinoblastoma), wzmaga proliferację komórek nabłonka naczyniowego oraz formowanie nowych naczyń. Z kolei stymulacja tych receptorów przez fenylefrynę powstrzymuje neoangiogenezę poprzez ograniczenie proliferacji komórek śródbłonka naczyniowego, spadek syntezy DNA, spadek stopnia fosforylacji białka Rb oraz migracji komórek śródbłonka. W wyniku sztucznie wywołanego niedokrwienia kończyny szczura dochodzi do wzrostu ilości receptorów α-adrenergicznych na powierzchni komórek śródbłonka naczyniowego oraz wzmożenia napięcia α-adrenergicznego w niedokrwionych tkankach pogłębiającego zmiany niedokrwienne. Podanie doxazosyny (w dawce 0,06 mg/kg/dobę przez 14 dni) powodowało nasilenie angiogenezy, prowadząc do poprawy ukrwienia kończyny. Stwarza to perspektywę zastosowania tego leku w leczeniu choroby niedokrwiennej kończyn oraz jako terapii wspomagającej po zabiegach naczyniowych [62]. Ponieważ od pewnego czasu wiadomo, że pochodne chinazoliny mogą wpływać hamująco na proliferację komórek, pojawiły się także prace dotyczące wpływu doxazosyny na rozwój raka stercza i możliwego zastosowania tego leku w terapii eksperymentalnej. Prawdopodobnie poprzez pobudzenie apoptozy pochodne chinozoliny, blokujące aktywność receptorów α-adrenergicznych, hamują rozwój komórek nowotworowych, w tym komórek raka stercza. Modyfikacja struktury cząsteczki doxazosyny doprowadziła do otrzymania nowej klasy leków skutecznych w terapii nowotworów. Działanie ich przebiega dwutorowo: poprzez pobudzanie apoptozy oraz hamowanie neoangiogenezy w obrębie guza. Uzyskany preparat, oznaczony symbolem DZ-50, poddano badaniom laboratoryjnym, a otrzymane wyniki prezentują się zachęcająco. W warunkach „in vivo” nowo otrzymana substancja hamuje rozwój błony owodniowej. Testy „in vitro” wykazały, że DZ-50 ogranicza przyleganie komórek raka do macierzy zewnątrzkomórkowej, czyli wpływa na początkowy etap powstawania przerzutów, a także blokuje migrację komórek nowotworowych przez śródbłonek. Badania przeprowadzone z użyciem standardowych linii komórkowych androgenoniezależnego raka stercza (linie PC-3 i DU-145) wszczepianych szczurom ujawniły, że DZ-50 powodował zahamowanie wzrostu guza oraz ograniczał powstawanie przerzutów do płuc u zwierząt doświadczalnych [63]. Inna grupa badawcza oceniła wpływ doxazosyny na ekspresję klusteryny (jednego z białek adhezyjnych) i przebieg apoptozy w komórkach linii hormonoopornego raka stercza PC-3. Stwierdzono, że pod wpływem wprowadzonej do środowiska doxazosyny, w jądrach komórek raka stercza dochodzi do fragmentacji DNA, 3-krotnego wzrostu ekspresji mRNA klusteryny. Stwierdzano także nasiloną ekspresję tego białka oraz wzrost odsetka komórek raka stercza wkraczających na drogę apoptozy [64]. Zbliżona tematyka znalazła się w kręgu zainteresowania również polskich autorów, którzy przedstawili wyniki badań nad wpływem różnych stężeń doxazosyny (20, 50, 80 mikromoli) na ekspresję antygenów CD95, TNFR-1, TNFR-2, CD40 oraz Fas w pierwotnej hodowli komórek nabłonkowych stercza. Linia komórkowa została wyprowadzona z tkanek gruczolaka stercza. Na podstawie analizy uzyskanych wyników badacze wykazali, że pod wpływem wprowadzonej do środowiska hodowlanego doxazosyny w komórkach następuje nasilenie apoptozy zależne od zastosowanego stężenia leku (dose-independent). Wzmożenie apoptozy obserwowane pod wpływem doxazosyny jest wynikiem współdziałania procesów związanych z czynnością CD95, TNFR-1, TNFR-2, CD40, FAS, a nie efektem aktywności jednego określonego szlaku metabolicznego [65]. Powyższe dane znajdują potwierdzenie w innych pracach nad proapoptotycznym wpływem doxazosyny na komórki raka stercza oraz otrzymane z tkanek łagodnego rozrostu stercza. Udowodniono, że indukcja apoptozy w komórkach gruczołu krokowego odbywa się poprzez wpływ na migrację komórek, uniemożliwienie łączenia z macierzą zewnątrzkomórkową i innymi komórkami (zjawisko określane „anoikis”) za pośrednictwem szlaku związanego z receptorem Fas, aktywacją kaspazy-3. Być może pochodne α-blokerów chinazolinowych znajdą zastosowanie w leczeniu raka stercza i zapobieganiu przerzutom hormonoopornego raka gruczołu krokowego [66]. Jak wspomniano powyżej, stosowanie α-blokerów będących pochodnymi chinazoliny, do których należy m.in. doxazosyna, wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Powodem tego jest nasilenie apoptozy miocytów w mięśniu sercowym. Z drugiej strony wiadomo, że doxazosyna w stężeniach terapeutycznych blokuje czynność błonowego kanału potasowego. W celu oceny związku pomiędzy blokowaniem przez ten lek funkcji kanałów jonowych a wpływem na nasilenie apoptozy poddano analizie w warunkach „in vitro” wpływ leku na procesy zachodzące w ludzkich embrionalnych komórkach nerki. Podobnie jak w przypadku kardiomiocytów ich funkcja zależy od stanu błonowych kanałów jonowych. Wykazano, że doxazosyna wiąże się z nowo poznanym białkiem receptorowym hERG będącym kanałem potasowym. Prawdopodobnie tą drogą lek inicjuje kaskadę procesów związanych z apoptozą [67]. Badania nad mechanizmem działania doxazosyny wskazują na istnienie dodatkowych dróg oddziaływania leku na tkanki gruczołu krokowego. Pod wpływem leku zmianie ulegają dodatkowe szlaki oddziaływań międzykomórkowych, m.in. związane z endoteliną-1 (ET1). Na jej obecność w tkankach stercza zwraca uwagę szereg autorów [68]. Immunohistochemicznie wykazano obecność tego mediatora głównie w części nabłonkowej gruczołu, a w niewielkiej ilości w zrębie. Endotelina-1 jest syntetyzowana przez komórki nabłonkowe (jak ma to miejsce w sterczu), w mniejszych ilościach przez fibroblasty, komórki mięśni gładkich i niektóre komórk i nowotworowe [68]. Cechuje się bogactwem oddziaływań na tkanki i komórki: wywołuje skurcz naczyń, włókien mięśniowych gładkich, stymuluje produkcję białek macierzy zewnątrzkomórkowej, kolagenu, fibronektyny. Pobudza proliferację i adhezję szeregu komórek, działa proangiogennie oraz hamuje apoptozę śródbłonka, fibroblastów i miocytów gładkich [68]. W obrębie układu moczowego stymuluje napięcie ściany pęcherza moczowego, zrębu i torebki stercza, a także pobudza jej rozrost poprzez wpływ mitogenny na fibroblastyimiocyty zrębu. Zasadnicza część sterczowej „puli” endoteliny powstaje w części nabłonkowej i dopiero po przejściu do zrębu ujawnia się jej efekt. Zablokowanie aktywności ET1 powinno wpływać na obie składowe przeszkody podpęcherzowej - zmniejszenie masy i objętości zrębu gruczołu krokowego oraz spadek napięcia włókien mięśniowych gładkich. Badania porównawcze skrawków tkanek pobranych od chorych z objawami przeszkody podpęcherzowej leczonych i nie leczonych doxazosyną wykazały, że lek ten wpływa na dystrybucję tkankową endoteliny-1. Stężenie ET1 w zrębie stercza chorych przyjmujących doxazosynę było istotnie mniejsze niż w grupie osób nie leczonych. Ponieważ ET1 odpowiada za kurczliwość włókien mięśniowych gładkich niezależną od pobudzenia receptorów adrenergicznych, opisane wyżej zjawisko wskazuje na dodatkowy mechanizm działania doxazosyny [68]. Zmiana dystrybucji tkankowej endoteliny-1 pod wpływem doxazosyny stwarza także nadzieje na jej zastosowanie w terapii nowotworów, których komórki również syntetyzują tę cytokinę. Pod wpływem doxazosyny zrąb gruczołu krokowego ulega także innym modyfikacjom. W fibroblastachi miocytach gładkich skutkiem blokady α-adrenergicznej dochodzi do powiększania siateczki endoplazmatycznej szorstkiej i aparatu Golgiego. Komórki te tracą swój fenotyp „skurczowy” na rzecz „wydzielniczego”, czego efektem jest spadek napięcia, a wzrost produkcji i odkładania w zrębie stercza kolagenu oraz włókien sprężystych (elastyny) [69, 70]. Podsumowanie Należy podkreślić, iż znakomita większość chorych odnosi istotne i długofalowe korzyści z leczenia antagonistami receptorów α-adrenergicznych. Poprawiają się subiektywne odczucia pacjentów oraz parametry obiektywne, jak wzrost przepływu cewkowego i spadek objętości zalegającego moczu. Dodatkową zaletą jest korzystny i udokumentowany wpływ doxazosyny na inne, towarzyszące schorzenia - nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, dysfunkcję erekcyjną, zaburzenia lipidowe. Niezwykle ważne znaczenie ma redukcja kosztów społecznych leczenia mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego. Badania doświadczalne nad mechanizmem działania doxazosyny dostarczają dowodów na dodatkowy i nie związany z receptorem α-adrenergicznym mechanizm działania w BPH oraz stwarzają racjonalne perspektywy dla stworzenia jej nowych pochodnych o istotnym działaniu przeciwnowotworowym. dr n. med. Stanisław Wroński Piśmiennictwo:
|
