| ||||||||
Supresja androgenowa a cukrzyca i powikłania sercowo-naczynioweTerapia hormonalna (androgen deprivation therapy - ADT) jest związana z szeregiem objawów ubocznych. Są to zaburzenia wazomotoryczne z objawami „uderzeń gorąca” (hot flushes), utrata libido, zmęczenie, niedokrwistość i osteoporoza. Mniej znane są zaburzenia metaboliczne: otyłość, oporność na insulinę oraz zaburzenia gospodarki lipidowej. Zmiany metaboliczne towarzyszące ADT zostały opisane w licznych prospektywnych badaniach klinicznych. Chociaż w badaniach tych nie było grupy kontrolnej, regularność i wielkość zmian jednoznacznie potwierdzały obecność zaburzeń metabolicznych. Stosowanie analogów LHRH zmniejszało wrażliwość na insulinę i zwiększało stężenie lipidów w surowicy. Tym samym rosło ryzyko rozwoju cukrzycy typy 2. Terapia ta zwiększała w sposób znamienny statystycznie zawartość całkowitego cholesterolu, ale także LDL, HDL i trójglicerydów. Podwyższone stężenie LDL-cholesterolu było czynnikiem ryzyka nadciśnienia tętniczego, a zmniejszona wrażliwość na insulinę schorzeń sercowo-naczyniowych. ADT powoduje zmniejszenie zawartości tkanki mięśniowej i kostnej, zwiększając zawartość tkanki tłuszczowej. W ciągu pierwszego roku ADT zmniejsza masę ciała o 3%, zwiększając zawartość tłuszczu o 10%. Największe zmiany w zakresie składu masy ciała zachodzą w pierwszych 3 miesiącach leczenia. ADT powoduje przede wszystkim wzrost zawartości tłuszczu podskórnego, w mniejszym stopniu tłuszczu trzewnego; nie zmienia w zasadniczy sposób współczynnika talia-biodra. Oporność na insulinę jest cechą charakterystyczną zaburzeń metabolicznych w cukrzycy i jest niezależnie związana ze zwiększonym ryzykiem schorzeń sercowo-naczyniowych. ADT zwiększa stężenie insuliny w osoczu na czczo. U mężczyzn bez cukrzycy ADT w sposób umiarkowany podwyższa poziom hemoglobiny glikowanej, lecz nie zmienia w sposób znamienny stężenia glukozy na czczo oraz stężenia glukozy w teście obciążeniowym glukozą. ADT podwyższa stężenie trójglicerydów w osoczu o 20-30%, a stężenie LDL, cholesterolu i HDL o 5-10%. Jednocześnie ADT nie zmienia proporcji LDL/HDL. W populacji mężczyzn, u których dochodzi do wzrostu stężenia LDL i obniżenia HDL, wzrasta ryzyko zawału mięśnia sercowego oraz innych schorzeń sercowo-naczyniowych. Natomiast stężenie trójglicerydów w osoczu nie jest związane z ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Biorąc pod uwagę te dane epidemiologiczne można sądzić, że leczenie polegające na obniżaniu osoczowych trójglicerydów, HDL i LDL nie będzie miało wpływu na ryzyko schorzeń sercowo-naczyniowych u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego. Nie udowodniono negatywnego oddziaływania ADT na czynniki ryzyka innych schorzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach prospektywnych ADT nie wywiera niekorzystnego wpływu na rozwój nadciśnienia tętniczego. ADT nie zmienia również w sposób istotny stężenia białka C-reaktywnego ani innych markerów procesu zapalnego. Opierając się na wcześniejszych obserwacjach objawów ubocznych z grupy zaburzeń metabolicznych, zwłaszcza otyłości i oporności na insulinę, przeprowadzono badania populacyjne w celu określenia potencjalnego związku ADT z ryzykiem cukrzycy i schorzeń sercowo-naczyniowych. Korzystano z informacji zgromadzonych w bazach SEER i Medicare, obejmujących dane 73 196 mężczyzn powyżej 66 roku życia, z rakiem stercza o zaawansowaniu loko-regionalnym, leczonych w latach 1992-1999 i obserwowanych do 2001 roku. Rozpoznanie cukrzycy i choroby wieńcowej było związane z wcześniejszym leczeniem agonistami LHRH. Współczynnik ryzyka dla cukrzycy (hazard ratio - HR) wynosił 1,44, a dla choroby wieńcowej oraz zawału mięśnia sercowego odpowiednio 1,16 i 1,11. Warto podkreślić, że chirurgiczna kastracja była w sposób znamienny związana z występowaniem cukrzycy, natomiast nie wykazano związku z chorobą wieńcową lub zawałem mięśnia sercowego. Trzy kolejne badania wykazały znamienny związek pomiędzy leczeniem agonistami LHRH i występowaniem cukrzycy; współczynnik HR wynosił od 1,16 do 1,49. Inne badania mające na celu ocenę związku ADT z chorobami sercowo-naczyniowymi nie dały jednoznacznych wyników. Większość badań populacyjnych, ale jednak nie wszystkie, wykazała związek ADT z występowaniem zawału mięśnia sercowego; badanie Veterans Administration wykazało związek ADT z występowaniem zawału mięśnia sercowego (HR = 1,19), podczas gdy w badaniu Ontario Cancer Registry nie wykazano takiego związku (HR = 0,91). Większość badań, w tym 5 dużych randomizowanych badań RTOG i EORTC, nie wykazała związku pomiędzy ADT i śmiertelnością z powodu choroby wieńcowej. Należy podkreślić, że ryzyko rozwoju cukrzycy lub choroby wieńcowej jest małe, współczynnik NNH (number needed to harm) przekracza 100. Wnioski 2. Wnioski dotyczące związku ADT i choroby wieńcowej są następujące: prof. dr hab. med. Romuald Zdrojowy |