Przegląd Urologiczny 2009/6 (58) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/6 (58) > Pozyskiwanie plemników u pacjentów z azoospermią

Pozyskiwanie plemników u pacjentów z azoospermią

Opracowano na podstawie: Testicular sperm retrieval in azoospermic men. Pantke P, Diemer T, Marconi M, Bergmann M, Steger K, Schuppe H-C, Weidner W EAU-EBU Update Series 2008; 7(12): 703-713

Azoospermia to brak plemników w odwirowanym nasieniu stwierdzony w powtórnych badaniach. Problem dotyczy około 4-10% mężczyzn wśród niepłodnych par.

1. Etiologia azoospermii

Ze względu na patofizjologię azoospermii wyróżnia się azoospermię związaną z niedrożnością nasieniowodów (obstructive azoospermia - OA) oraz niezwiązaną z niedrożnością nasieniowodów (nonobstructive azoospermia - NOA). To opracowanie dotyczy NOA.

1.1. Wrodzone zaburzenia jąder
Zaburzenia genetyczne wpływające na funkcję jąder mogą dotyczyć jednego lub wielu genów. Stosunkowo nadal skąpe możliwości diagnostyczne oraz niepełna wiedza powodują, że dysfunkcja jąder o charakterze idiopatycznym jest nadal procentowo najczęstszym rodzajem NOA.

1.1.1. Wnętrostwo
Operacje wnętrostwa z orchidopeksją w pierwszych latach życia poprawiają szanse pozyskania nasienia w okresie rozrodczym. Ocenia się, że około 75% przypadków pobrania nasienia u pacjentów z orchidopeksją w wywiadzie związanych jest ze zwężeniem nasieniowodów (OA).

1.1.2. Zespół Klinefeltera
Jest najczęstszą wrodzoną wadą związaną z zaburzeniami płodności. Jądra u chorych z zespołem Klinefeltera są małe, twarde, o łącznej objętości <5 ml i wymagają pobrania stosunkowo dużej ilości tkanki do skutecznego pobrania plemników. Wiąże się to często z podwyższonym ryzykiem pooperacyjnym wystąpienia niedoborów androgenowych w aspekcie i tak już obniżonej produkcji testosteronu. Nasienie od takich pacjentów powinno być pobierane przed 35. r.ż., ponieważ później dochodzi do zaniku komórek zarodkowych. Skuteczność pobrania nasienia z jądra u pacjentów z zespołem Klinefeltera ocenia się na około 50%.

1.1.3. Mikrodelecje chromosomu Y
Mężczyźni z mikrodelecją chromosomu Y nie różnią się fenotypowo od chorych z całkowitym (delecje regionu AZFa lub AZFb) bądź częściowym (delecja regionu AZFc) zaburzeniem spermatogenezy. Delecje w obrębie AZFa lub AZFb wykluczają szanse na pobranie nasienia.

1.2. Chemiczne i fizyczne uszkodzenie tkanki jądra
Leki cytotoksyczne uszkadzają początkowo spermatogonie typu B. W przypadku dłuższego stosowania chemioterapii dochodzi do uszkodzenia spermatogonii typu A i do całkowitej azoospermii. Najbardziej niebezpiecznym chemioterapeutykiem dla jądra jest cyklofosfamid, który w skumulowanej dawce powyżej 700 mg/kg m.c. wywołuje trwałą azoospermię. Mniejsze dawki mogą powodować czasowe uszkodzenie tego procesu z okresem regeneracji sięgającym 4 lat. Do innych substancji mających uszkadzający wpływ na spermatogenezę należą: kadm, dwusiarczek węgla, octan cyproteronu, flutamid,ołów, fenytoina, sulfasalazyna, kwas walproinowy oraz gazy spawalnicze. Możliwa ekspozycja na szkodliwe czynniki powinna zostać ustalona przez dokładny wywiad lekarski i badania laboratoryjne. Azoospermię może też wywołać radioterapia dawką powyżej 4 Gy. Powrót spermatogenezy może trwać do 4 lat.

1.3. Idiopatyczna niewydolność jądra
Wrodzone lub nabyte uszkodzenie kanalików nasiennych związane jest z apoptozą komórek. Śmierć komórek zarodkowych następuje samoistnie lub z przyczyn opisanych powyżej. Jednak nawet w przypadku ciężkiego uszkodzenia spermatogenezy nadal można stwierdzić pojedyncze, mikroskopowe ogniska dojrzałych spermatyd. Spekuluje się, że w przypadku poważnych zaburzeń genetycznych (np. eksperymentalne usunięcie jednego z genów biorących udział w spermatogenezie) niektóre spermatogonie dojrzewają w innych, dotychczas nieznanych, mechanizmach, niezależnie od wpływu uszkodzonych genów.

2. Histopatologia NOA

2.1. Hipospermatogeneza
Hipospermatogeneza wiąże się z obecnością prawidłowych kanalików nasiennych, ale w zmniejszonej liczbie. Hipospermatogeneza dzieli się na łagodną, umiarkowaną i ciężką.

2.1.1. Zatrzymanie dojrzewania (Maturation arrest)
Wiąże się z zatrzymaniem rozwoju komórek zarodkowych na każdym z końcowych stadiów dojrzewania. Prawdziwe zatrzymanie dojrzewania dotyczy najczęściej monomorficznie komórek na etapie spermatocytów. W przypadku polimorficznym dochodzi do zatrzymania dojrzewania na różnych etapach rozwoju. Istnieją doniesienia o skutecznym dojrzewaniu spermatocyt premejotycznych w warunkach in vitro i o pojedynczych przypadkach żywych urodzeń przy użyciu takich spermatyd po zastosowaniu techniki ICSI (intra cellular sperm injection - wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej).

2.1.2. Zespół komórek Sertoliego (Sertoli Cell-Only Syndrom - SCO)
We wrodzonym zespole komórek Sertoliego pierwotna migracja komórek zarodkowych do sznurów nasiennych jest zahamowana. Lita tkanka jądra zawiera wyłącznie komórki Sertoliego otoczone normalną tkanką międzykanalikową. Wrodzony zespół SCO może dotyczyć całego jądra lub tylko jego fragmentów (strefy hipoplastyczne). Typowym obrazem histologicznym są towarzyszące komórkom Sertoliego złogi hialinowe. W nabytym SCO uszkodzona po urodzeniu tkanka jądra wykazuje dojrzałe komórki Sertoliego, pogrubiałą błonę podstawną kanalików, obrzęk kanalików i hialinizację. W wyniku migracji makrofagów resztki kanalików zostają otoczone przez włókna kolagenowe i miofibroblasty.

2.1.3. Zwłóknienie kanalików (tubular shadow - cienie kanalików)
Kanaliki nasienne z różnego stopnia hipospermatogenezą są wypeł-nione tkanką włóknistą. Zwłóknienie kanalików często występuje w zespole Klinefeltera, gdzie może towarzyszyć SCO z hipoplazją komórek Leydiga lub bez niej.

2.1.4. Niedojrzałe jądro (Immature testis)
Kanaliki zawierają niedojrzałe komórki zarodkowe, niedojrzałe komórki Sertoliego oraz nie mają światła. Taki układ może towarzyszyć hipogonadyzmowi hipogonadotropowemu i oznaczać stosunkowo dobrą prognozę dla leczenia niepłodności.

2.1.5. CIS (Carcinoma in situ)
Komórki raka zarodkowego in situ można spotkać w kanalikach z trwającą spermatogenezą lub w kanalikach wyłącznie z komórkami Sertoliego (SCO). U pacjentów z azoospermią występuje 2-9% ryzyko rozwinięcia raka in situ (CIS). W przypadku pobierania nasienia z tkanki jądra (Testicular sperm extraction - TESE) zaleca się pobranie próbek materiału w celu wykluczenia CIS.

3. Diagnostyka pacjentów z azoospermią

Badanie kliniczne pacjentów z OA (obstructive azoospermia) obejmuje normalne badanie palpacyjne jąder, usg jąder oraz oznaczenie poziomów FSH oraz inhibiny. Typowymi objawami są powiększone oraz twarde fragmenty najądrza lub brakujący nasieniowód, tak jak w przypadku obustronnego wrodzonego braku nasieniowodu (Congenital bilateral absence of vas deferent - CBAVD). Poziom α-glikozydazy najądrza może być obniżony w nasieniu. Chirurgia rekonstrukcyjna jest najlepszą metodą leczenia tego schorzenia. W przypadku CBAVD lub innych form OA, które nie poddają się leczeniu chirurgicznemu, jedyną terapią pozostaje pobranie nasienia z najądrza i dalsze zapłodnienie metodą ICSI. Kryteria diagnostyczne NOA (non obstructive azoospermia) obejmują zmniejszoną objętość jąder, utratę elastyczności jądra przy badaniu lub patologiczny obraz usg. Zmiany w obrębie jąder mogą towarzyszyć zmianom genotypowym, jak np. w zespole Klinefeltera. Patologia jąder może występować także w przypadku choroby systemowej lub zaburzeń hormonalnych. Niskie poziomy gonadotropin powinny być rozpoznane przed przystąpieniem do procedur pozyskiwania nasienia. W większości przypadków prawidłowa substytucja hormonalna przez kilka miesięcy może przywrócić spermatogenezę, umożliwiając pozyskanie dostatecznie dużej ilości plemników z nasienia do wewnątrzmacicznego zapłodnienia. Gruczolaki wydzielające prolaktynę wymagają leczenia antydopaminergicznego. Rzadko zdarza się, żeby leczenie endokrynologiczne wymagało ostatecznie pobrania nasienia z jądra. Jeśli tak - odsetek pozytywnych pobrań wynosi >70%, a ciąż <20%. Poziom FSH koreluje z ilością kanalików nasiennych w zespole SCO. Pozytywny odsetek pobrań nasienia u pacjentów z poziomem FSH >20 IU/l jest niewielki. Podobnie u pacjentów z całkowitą, obustronną objętością jąder <8 ml i poziomem FSH >10 IU/l szansa na pobranie nasienia spada. Zgodnie z wytycznymi EAU wysoki poziom FSH nie dyskwalifikuje pacjentów z pobrania nasieniame todą TESE.

U pacjentów z NOA poziom inhibiny B obniża się w przypadku zwiększenia poziomu FSH. Monitorowanie stężenia wydzielanej przez komórki Sertoliego inhibiny B może być czynnikiem prognostycznym skuteczności pobrania nasienia. Prawidłowe wartości inhibiny B mogą jakkolwiek wiązać się z SCO, ograniczając indywidualną przydatność diagnostyczną tej substancji. W przyszłości diagnostyka różnicowa między OA i NOA oraz mieszanymi formami azoospermii będzie prawdopodobnie polegać na oznaczeniu niskocząsteczkowych metabolitów z fragmentów tkankowych rozdzielonych za pomocą chromatografii, analizy spektralnej lub przy użyciu spektroskopii rezonansu magnetycznego.

4. Techniki pobierania nasienia

Do pobierania nasienia stosuje się różnego rodzaju techniki. Są to:

Tabela 1
 

5. Czynniki prognostyczne przy pobieraniu nasienia

5.1. Czynniki przedoperacyjne

Tabela 2
 

5.2. Czynniki pooperacyjne

Tabela 3
 

Wyższe odsetki zapłodnień po pobraniu nasienia występują u pacjentów z OA niż z NOA (47% vs 21%).

6. Wnioski

Aktualne podejście do rozpoznawania i diagnostyki azoospermii jest przedstawione poniżej.

Rycina 1
 

W przypadku podejrzenia OA przezskórne pobranie nasienia jest bardzo skuteczne. W przypadku, gdy OA nie będzie mogło zostać stwierdzone na podstawie histologii jądra, należy zastosować TESE lub M-TESE, tak jak ma to miejsce przy podejrzeniu NOA. TESE można wykonać na początku z jednego nacięcia. Śródoperacyjne badanie świeżej tkanki pozwala ustalić, czy konieczne są dalsze nacięcia osłonki i czy konieczne jest pobranie próbek z drugiego jądra. CIS powinien być zawsze wykluczony dla obydwu jąder. TESE można powtarzać wiele razy, ważne jednak, żeby pamiętać o endokrynologicznym follow-up w celu uniknięcia hipogonadyzmu. Najlepiej rozwinięta część jądra stanowi zazwyczaj dobry wskaźnik sukcesu pobrania nasienia. W przypadku znalezienia prawidłowych oraz nieprawidłowych kanalików nasiennych koło siebie należy zaklasyfikować jądro jako hipospermagotenetyczne, nawet jeśli najczęstszą cechą jest SCO lub zatrzymanie dojrzewania. Dla par, które decydują się na techniki wspomaganego zapłodnienia, zaleca się poradnictwo genetyczne w celu uniknięcia przyszłych, dotychczas nierozpoznanych zaburzeń genetycznych.

Oprac.: dr n. med. Tomasz Deja
Katedra i Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
kierownik kliniki: prof. dr hab. med. Zbigniew Kwias