Przegląd Urologiczny 2009/6 (58) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/6 (58) > BCG a mitomycyna w leczeniu raka...

BCG a mitomycyna w leczeniu raka nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza moczowego. Czy immunoterapia dopęcherzowa przewyższa skutecznością chemioterapię dopęcherzową?

Opracowano na podstawie artykułów zamieszczonych w European Urology 2009; 56(2)

Najczęściej stosowanym w urologii lekiem o działaniu immunostymulującym pozostaje szczepionka zawierające atenuowane prątki gruźlicy (bacillus Calmette-Guérin - BCG). Przyjęte przez Polskie Towarzystwo Urologiczne zalecenia Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU Guidelines 2009) [1] dotyczące chorych na raka przejściowonabłonkowego (transitional cell carcinoma - TCC) nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza (non-muscle-invasive bladder cancer - NMIBC), zwanego dawniej rakiem powierzchownym (superficialbladdercancer - SBC), rekomendują rutynowe wykonanie pojedynczej wlewki dopęcherzowej chemioterapeutyku (Mitomycyny C, Epirubicyny lub Doxorubicyny - przy czym wybór leku jest dowolny, bowiem nie wykazano różnic w skuteczności tych leków [2]) w ciągu 24 godzin po makroskopowo doszczętnym wycięciu przezcewkowym guza (transurethral resection of the bladder tumor - TURBT), jeśli nie ma krwawienia oraz jeśli w czasie TURBT nie doszło do przebicia ściany pęcherza. Podstawę tego zalecenia stanowi stwierdzenie, że pojedyncza wlewka chemioterapeutyku wykonana bezpośrednio po TURBT przyczynia się do zmniejszenia o 12% liczby chorych, u których dochodzi do wznowy guza (nawrót wystąpił u 48,4% poddanych wyłącznie TURBT i tylko u 36,7% chorych, u których zastosowano instylację po tym zabiegu). Stwierdzenie to wywiedziono z metaanalizy, która objęła losy 1476 chorych poddanych TURBT z powodu NMIBC i obserwowanych po zabiegu przez okres, którego mediana wyniosła 3,4 lat [2]. Wprawdzie w ostatnim czasie opublikowano rozległy, wiarygodny przegląd wyników stosowania pojedynczej instylacji chemioterapeutyku bezpośrednio po TURBT, z którego wynika, że takie postępowanie nie jest uzasadnione u wszystkich chorych [3], jednak rozstrzyganie, które z tych stanowisk jest rzeczywiście uzasadnione, nie stanowi przedmiotu tego opracowania.

W zaleceniach EAU z 2009 roku odnoszących się do postępowania mającego na celu dalsze zapobieganie nawrotowi oraz progresji NMIBC po TURBT i zastosowania pojedynczej wlewki chemioterapeutyku, sposób tego postępowania zależy od stopnia ryzyka nawrotu i progresji związanego z charakterystyką onkologiczną wyciętego guza [1]. Ryzyko nawrotu i progresji związane jest z szeregiem czynników ujętych w udostępnionym przed kilku laty urologom narzędziu, zwanym Bladder Calculator, opracowanym w łonie European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) i dostępnym w internecie (www.eortc.be/tools/Bladdercalculator) (tab. 1) [4]. Nawiasem mówiąc, EAU zaleca powszechne korzystanie z tego narzędzia.

Tabela 1
Skala punktowa stanowiąca podstawę kalkulowania ryzyka nawrotu i progresji po przezcewkowym wycięciu raka nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza. Według (4)

Jakkolwiek, podstawę postępowania po TURBT stanowi ryzyko nawrotu i progresji guza - przedstawia je tabela 2.

Tabela 2
Prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu i progresji po przezcewkowym wycięciu guza nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza. Według (4)

Definicje poszczególnych stopni ryzyka nawrotu i progresji (ryzyko małe, ryzyko umiarkowane, ryzyko duże), jakie stwarzają NMIBCs, opracowane przez wiodące instytucje: EAU [5], American Urological Association - AUA [6], National Comprehensive Cancer Network - NCCN [7] oraz the First International Consultation on Bladder Cancer - FICBT [8], różnią się nieco między sobą [9]. Pozostańmy jednak przy definicjach EAU (tab.3).

Tabela 3
Kryteria uznania raków nienaciekających błony mięśniowej pęcherza (NMIBC) za raki małego, umiarkowanego lub dużego ryzyka. Według (5, 9)

Zalecenia EAU dotyczące postępowania po TURBT i wykonaniu bezpośrednio po niej wlewki chemioterapeutyku przedstawia tabela 4.

Rekomendacja oparta została na wynikach badań, które wykazały, że stosowanie chemioterapii dopęcherzowej przyczynia się do wydłużenia czasu do wystąpienia pierwszego nawrotu po TURBT. Nie zaobserwowano natomiast wpływu leczenia wlewkami chemioterapeutyku na czas upływający do progresji nowotworu wyrażającej się wystąpieniem naciekania błony mięśniowej pęcherza ani na przeżycie chorych. Większość autorów wskazuje na przewagę BCG nad większością chemioterapeutyków, jednak w przypadku Mitomycyny C (MMC) sytuacja jest odmienna i nie do końca jasna.

Tabela 4
Postępowanie po przezcewkowym wycięciu guza nienaciekającego błony mięśniowej pęcherza i wykonaniu wlewki dopęcherzowej chemioterapeutyku bezpośrednio po zabiegu, w zależności od stopnia ryzyka guza. Według zaleceń EAU (5, 9)

W European Urology 56 (2009) opublikowano 2 artykuły dotyczące leczenia NMIBCs [10, 11] oraz komentarze ich autorów [12, 13] w odpowiedzi na uwagi redakcji naukowej tego czasopisma [14, 15]. W obu pracach poruszono aktualny temat porównania skuteczności immunoterapii dopęcherzowej BCG z dopęcherzowymi wlewkami chemioterapeutyku (MMC). W opracowaniu przedstawiono wnioski wypływające z opublikowanych prac oraz kluczowe punkty dyskusji, która odbyła się na łamach European Urology.

Praca Malmströma i wsp. [10] jest metaanalizą danych pochodzących z badań randomizowanych, którą wykonano wykorzystując zasoby bazy Medline. Metaanaliza objęła 9 badań, w których uczestniczyło ogółem 2820 chorych o następującej charakterystyce: pierwotny guz pęcherza moczowego - 71% chorych, Ta - 54%, T1 - 43%, G1 - 25%, G2 - 58%, G3 - 16%. Mediana czasu obserwacji chorych wyniosła 4,4 lat, nawrót choroby wystąpił u 43% chorych. Sumarycznie: Nie odnotowano różnic w ryzyku nawrotu choroby pomiędzy BCG-terapią i leczeniem wlewkami MMC. Jednak w przypadku stosowania podtrzymujących kursów BCG odnotowano 32-procentowe zmniejszenie ryzyka nawrotu w porównaniu do Mitomycyny C, a bez BCG-terapii podtrzymującej - 28-procentowy wzrost ryzyka nawrotu. Podtrzymująca BCG-terapia okazała się skuteczniejsza zarówno u chorych uprzednio nieleczonych, jak i tych, u których zastosowano chemioterapię dopęcherzową. Ryzyko progresji oraz przeżycie całkowite i przeżycie swoiste dla nowotworu nie różniły się pomiędzy grupami otrzymującymi BCG lub MMC. Autorzy podkreślili jednak, że właściwy szczep BCG, dawka CFU (colony-forming units) we wlewkach, liczba kursów podtrzymujących pozostają nieustalone. Warto również zauważyć, że miejscowa toksyczność BCG była istotnie większa (44%) od toksyczności MMC (30%), także ogólne objawy uboczne pojawiały się częściej u leczonych BCG (odpowiednio 19% i 12%). Autorzy sugerują zatem, by w grupach dużego ryzyka stosować terapię podtrzymującą BCG. U chorych o umiarkowanym ryzyku należy stosować mniej toksyczne leczenie MMC, ale w przypadku niepowodzenia tej ostatniej zastosować wlewki BCG.

W komentarzu redakcji naukowej zwrócono uwagę na fakt, że mimo większej skuteczności BCG w leczeniu CIS oraz guzów o dużym ryzyku progresji i nawrotu, rola chemioterapii dopęcherzowej w przypadku guzów o umiarkowanym ryzyku jest nadal przedmiotem debaty. Lek optymalny powinien być bardziej skuteczny i wywoływać mniej działań niepożądanych. Co więcej, w większości badań dotyczących stosowania dopęcherzowego chemioterapeutyków nie uwzględniono standaryzacji dawek ani stężenia leków, a te czynniki mogą mieć znaczenie krytyczne dla powodzenia leczenia. Mimo iż większość badań, na których oparto metaanalizę, wykazała większą skuteczność BCG niż MMC, to optymalne podanie tego leku, które okazało się znacznie bardziej efektywne od standardowego, nie było oceniane w porównaniach z BCG. Należy zatem wnioskować, że te badania, w których zabrakło modyfikacjipolegającej na stosowaniu optymalnych kursów MMC, nie mogą być pewnym dowodem wyższości BCG nad MMC. Wydaje się więc, że obecnie wlewki z MMC należy stosować jako wartościowy sposób leczenia chorych na NMIBC o małym lub umiarkowanym ryzyku progresji, zwłaszcza z powodu mniejszej toksyczności tego leczenia od toksyczności immunoterapii BCG. Jednak prospektywne badania kliniczne potwierdzające tę hipotezę nie są jeszcze dostępne. W odpowiedzi na ten komentarz autorzy wskazali na ważny aspekt, jakim jest dryf genetyczny szczepów BCG (czyli fluktuacjaczęstościneutralnego genu w populacji, wynikająca z losowego charakteru przekazywania genów przez rodziców potomstwu) mogący prowadzić do zmian właściwości leku. Standaryzacja badań i ujednolicenie stosowanych szczepów BCG wydaje się być istotnym punktem debaty nad BCG-terapią.

Inna praca, autorstwa Järvinena i wsp. [11], jest podsumowaniem danych zgromadzonych podczas 20-letniej obserwacji chorych ucze-stniczących w prospektywnym badaniu randomizowanym o nazwie FinnBladder. Celem pracy było porównanie długoterminowych korzyści leczenia podtrzymującego: BCG lub MMC u 89 chorych na nawrotowego NMIBC - Ta-1 bez CIS. Chorych włączonych do ba-dania w latach 1984-1987 przydzielono losowo do jednej z dwóch grup: leczonych BCG-terapią albo wlewkami MMC. Leczenie dopęcherzowe (BCG vs MMC) polegało na podawaniu wlewek początkowo 5 razy w tygodniu z następczym schematem instylacji co miesiąc przez 2 lata. Mediana czasu obserwacji chorych wyniosła 8,5 roku, a mediana obserwacji chorych, którzy przeżyli - 19,4 lat. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były: (i) czas do pierwszego nawrotu oraz (ii) śmiertelność ogólna, natomiast drugorzędowymi punktami końcowymi: (iii) progresja oraz (iv) śmiertelność swoista dla nowotworu. Nawrót guza stwierdzono u 80% chorych otrzymujących leczenie podtrzymujące wlewkami MMC oraz u 59,1% poddanych BCG-terapii. Nie wykazano różnic śmiertelności pomiędzy tymi grupami. Zaobserwowano niewielką tendencję do mniejszego ryzyka progresji w grupie leczonych wlewkami BCG. Liczebność chorych była jednak zbyt mała, by móc wyciągać wnioski na temat wpływu leczenia na progresję nowotworu i śmiertelność swoistą dla nowotworu. Niemniej, niewielki odsetek chorych, u których doszło do progresji w tej grupie każe wątpić, czy badania, którymi objęto by znacznie większą kohortę, pozwolą na uzyskanie wyników umożliwiających dokonanie oceny wymienionych mierników skuteczności leczenia. Natomiast intensywna terapia BCG skutkuje trwałym i istotnym zmniejszeniem nawrotów NMIBC.

W komentarzu warto podkreślić pewne istotne uwagi. Poprzednie badania jasno wykazały, że zarówno dopęcherzowe instylacje BCG, jak i chemioterapeutyków przyczyniają się do zmniejszenia liczby nawrotów raka w porównaniu z samą TURBT oraz że BCG-terapia podtrzymująca charakteryzuje się większą skutecznością od chemioterapii pod względem zmniejszenia liczby nawrotów choroby. Co więcej, chemioterapia, w odróżnieniu od podtrzymującej BCG-terapii, nie powoduje zmniejszenia tempa progresji NMIBC do raka naciekającego błonę mięśniową pęcherza. Większość pacjentów z badania Järvinena i wsp. to chorzy na NMIBC o umiarkowanym ryzyku, a samo badanie ma pewne ograniczenia, m.in. niewielką liczebnie grupę chorych i małą, jak na dzisiejsze standardy, dawkę MMC podawanej dopęcherzowo (0,2 mg/ml). Wartość badania leży niezaprzeczalnie w wyjątkowo długiej obserwacji chorych (>19 lat obserwacji chorych, którzy przeżyli). Ale nawet przy tak długim okresie obserwacji jedynie u 16% chorych stwierdzono progresję raka do T?2, a samo badanie nie ujawniło różnic w progresji i przeżyciu swoistym dla nowotworu.

Względnie niewielki odsetek chorych na NMIBC o umiarkowanym ryzyku, u których dochodzi do progresji i zgonu z powodu raka pęcherza moczowego sprawia, że udowodnienie różnic między skutecznością leczenia wlewkami dopęcherzowymi szczepionki BCG lub MMC jest niezwykle trudne, jeśli w ogóle taka różnica występuje. Dodatkowymi powodami trudności w wykazaniu takiej różnicy są: (i) stosowanie w badaniach różnych wariantów kursów terapeutycznych (w tym stosowanie terapii podtrzymującej lub nie), (ii) krótki okres obserwacji chorych, (iii) możliwość przeniesienia chorych z grupy leczonych MMC do grupy leczonych BCG przed wystąpieniem progresji, wreszcie (iv) podjęcie decyzji o wykonaniu cystektomii przed wystąpieniem progresji w kategorii T nowotworu. Zwiększenie grupy badanych nie rozwiązuje tego typu problemów, a bieżące doniesienia wskazują na to, że obserwacja chorych trwająca dłużej niż 10 lat nie zwiększa ani liczby chorych, u których dochodzi do progresji, ani ich śmiertelności. BCG-terapia przyczynia się do większego ograniczenia odsetka nawrotów guza niż chemioterapia dopęcherzowa, dlatego można zaoszczędzić chorym stresu związanego z obawami przed nawrotem raka i dzięki temu polepszyć jakość ich życia. Jednak nie bez znaczenia pozostaje toksyczność BCG-terapii.

Na podstawie dostępnych danych nie można zatem definitywniestwierdzić, że BCG-terapia przyczynia się do poprawy rokowania długoterminowego pod względem jej wpływu na wystąpienie progresji i przeżycie chorych swoiste dla nowotworu, a z powodu wspomnianej wcześniej "specyfiki"chorychniewydajesię,bybadania na większym materiale dostarczyły danych do wysnucia bardziej przejrzystych wniosków. Przeciwnie, nawrót choroby i bezpie-czeństwo leku to obecnie najwłaściwszy wybór dotyczący punktów końcowych w badaniach obejmujących chorych na NMIBC o umiar-kowanym ryzyku. Co więcej, dane prezentowane w pracy mogą być już nieaktualne z powodu zmiany standardów postępowania klinicznego z chorymi na raka pęcherza moczowego, obejmujących m.in. zastosowanie cystoskopii fluorescencyjnej, TURBT, re-TURBT, natychmiastowe po TURBT wlewki chemioterapeutyku, optymalizację leczenia Mitomycyną C.

Podsumowując, w przypadku pierwotnego NMIBC o umiarkowanym ryzyku należy rozpocząć profilaktykę wznowy guza od stosowania wlewek dopęcherzowych z MMC, by później - ewentualnie - zastosować BCG-terapię, jeśli dochodzi do nawrotu guza będącego nadal NMIBC. U chorych, u których w przeszłości występowały nawroty NMIBC, należy stosować BCG-terapię, zwłaszcza jeśli guz wykazuje cechy progresji T lub G. Niestety, przy obecnym stanie wiedzy nie można zidentyfikowaćtychchorychnaNMIBCo umiarkowanym ryzyku, u których dojdzie do progresji nowotworu. Być może badania markerów molekularnych guza pozwolą w przyszłości wyodrębnić tę grupę chorych. Jakkolwiek zalecenia EAU dotyczące chorych na NMIBC o umiarkowanym ryzyku, stanowiące o potrzebie stosowania BCG-terapii podtrzymującej albo chemioterapii dopęcherzowej przez maksymalnie 1 rok, pozostają aktualne przynajmniej do czasu uzyskania wyników badań randomizowanych bardziej miarodajnych od wyników, którymi dysponujemy obecnie.

dr n. med. Artur A. Antoniewicz, FEBU
Klinika Urologii CMKP, I Zespół Dydaktyki Urologicznej,
Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie
Łukasz Zapała
Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Klinice Urologii Ogólnej, Onkologicznj i Czynnościowej
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski
prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka
Klinika Urologii CMKP, I Zespół Dydaktyki Urologicznej,
Międzyleski Szpital Specjalistyczny w Warszawie

Piśmiennictwo:

  1. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, Kaasinen E, Böhle A, Palou J: Guidelines on non-muscle invasive bladder cancer. European Association of Urology Guidelines 2009.
  2. Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden AP: A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004; 171(6 Pt 1): 2186?2190.
  3. Dobruch J, Herr H: Should all patients receive single chemotherapeutic agent instillation after bladder tumour resection? BJU Int 2009; 104 (2): 170?174.
  4. Sylvester RJ, van der Meijden APM, Oosterlinck W, Witjes JA, Boufioux C, Denis L, Newling DWW, Kurth K-H: Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC Risk Tables. A combined analysis of 2.596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49: 466?477.
  5. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, Kaasinen E, Böhle A, Palou J: European Association of Urology guidelines on TaT1 (non-muscle invasive) bladder cancer. Update March 2008. Arnhem, the Netherlands: European Association of Urology.
  6. American Urological Association. Guidelines for the management of non-muscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update, Lithincum, MD: AUA; 2007.
  7. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology: bladder cancer including upper tract tumors and urothelial carcinoma of the prostate. Version 1. Jenkintown, PA: NCCN; 2007.
  8. Soloway MS, editor: International consultation on bladder tumours. Urology 2005; 66: 1?125.
  9. Persad R, Lamm D, Brausi M, Soloway M, Palou J, Böhle A, Colombel M, Akaza H, Buckley R, Witjes JA: Current apporoaches to the management of non-muscle invasive bladder cancer: comparison of current guidelines and recommendations. Eur Urol Suppl 2008; 7637?650.
  10. Malmström P-U, Sylvester RJ, Crawford DE., Friedrich M, Krege S, Rintala E, Solsona E, Di Stasi SM, Witjes JA: An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical Mitomycin C versus Bacillus Calmette-Guerin for non?muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009; 56: 247?256.
  11. Järvinen R, Kaasinen E, Sankilac A, Rintala E, FinnBladder:Group: Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guerin versus maintenance Mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: A subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up. Eur Urol 2009; 56: 260?265.
  12. Malmström P-U, Sylvester RJ: Rebuttal from Authors re: Guido Dalbagni. Is Intravesical Bacillus Calmette-Guérin Better than Mitomycin for Intermediate-Risk Bladder Cancer? Eur Urol 2009; 56: 257?258.
  13. Järvinen R, Kaasinen E, Sankilac A, Rintala E: Rebuttal from authors re: Sylvester RJ. Bacillus Calmette-Guérin versus Mitomycin C for the treatment of intermediate-risk non?muscle-invasive bladder cancer: The debate continues. Eur Urol 2009; 56: 268?269,
  14. Dalbagni G: Is intravesical bacillus Calmette-Guérin better than Mitomycin for intermediate-risk bladder cancer? Eur Urol 2009; 56: 257?259.
  15. Sylvester RJ: Bacillus Calmette-Guérin versus Mitomycin C for the treatment of Intermediate-risk non?muscle-invasive bladder cancer: The debate continues. Eur Urol 2009; 56: 266?268.