Przegląd Urologiczny 2009/6 (58) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/6 (58) > Znaczenie testosteronu w fizjologii i...

Znaczenie testosteronu w fizjologii i zaburzeniach wzwodu prącia

Wzwód prącia jest zjawiskiem podlegającym centralnej i obwodowej kontroli przez androgeny, głównie testosteron. Hipogonadyzm powoduje obniżenie libido i zaburzenia wzwodu, które mogą być skutecznie leczone substytucyjnymi dawkami testosteronu.

Do niedawna sądzono, że androgeny wpływają tylko na libido, a dopiero wtórnie regulują czynność erekcyjną. Obecnie wiemy, że androgeny są niezbędne do anatomicznej i czynnościowej integralności tkanek odpowiedzialnych za erekcje, a prawidłowe funkcje seksualne wymagają stężeń testosteronu w zakresie normy dla młodych zdrowych mężczyzn, nie zaś, jak sądzono, stężeń niskich lub nawet poniżej normy. Stosowanie inhibitorów PDE-5 nie zawsze jest skuteczne, a wyrównywanie niedoboru testosteronu poprawia odpowiedź na inhibitory PDE-5. Częstość zaburzeń wzwodu wzrasta wraz z wiekiem, ich etiologia jest złożona, a niedobór testosteronu jest wspólnym mianownikiem różnych czynników etiologicznych, takich jak otyłość, cukrzyca i miażdżyca tętnic.

Wiek jest najsilniejszym czynnikiem determinującym zaburzenia wzwodu. Powoduje on pogorszenie funkcji hormonalnych, naczyniowych i nerwowych istotnych w mechanizmie erekcji. Proces ten jest pogłębiany przez choroby współistniejące, takie jak cukrzyca, choroby układu sercowo-naczyniowego oraz przez leki. Częstą dolegliwością w starszym wieku jest nierozpoznana depresja, a także problem braku partnerki seksualnej.

Wprowadzenie skutecznych i bezpiecznych leków, takich jak inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) miało istotny wpływ na rozpoznawanie i leczenie zaburzeń wzwodu (erectile dysfunction - ED). Leczenie ED podejmowane jest często przez lekarzy różnych specjalizacji bez pogłębionej diagnostyki przyczyn tych zaburzeń. Mimo skuteczności i bezpieczeństwa terapii inhibitorami PDE-5 około 50% pacjentów przerywa leczenie. Przyczyną jest często niewystarczające poznanie istoty problemu u danego chorego. Hipogonadyzm, zaburzenia ejakulacji, objawy ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) oraz depresja mogą w różnym stopniu wpływać na zaburzenia seksualne i wymagają specyficznego podejścia diagnostyczno-terapeutycznego.

Inhibitory PDE-5 przejawiają swoje działanie tylko w przypadku pobudzenia seksualnego. Hamują fosfodiesterazę typu 5, co wzmacnia działanie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych. To działanie jest kluczowe dla relaksacji mięśniówki gładkiej ciał jamistych, podstawowego mechanizmu wzwodu. Jednak ten mechanizm jest efektywny, jeżeli nerwy przywspółczulne unerwiające mięśniówkę gładką ciał jamistych uwolnią wiele neurotransmiterów "proerekcyjnych", z których najważniejszy jest tlenek azotu. Jest on syntetyzowany przez syntezę tlenku azotu zawartą w neuronach unerwiających ciała jamiste. Jeżeli pobudzenie seksualne jest niewystarczające, nie dochodzi do uwolnienia tlenku azotu i nie ma substratu dla inhibitorów PDE-5, co powoduje, że są one nieskuteczne. Ten mechanizm działania odróżnia inhibitory PDE-5 od leków podawanych w iniekcjach do ciał jamistych (prostaglandyna, papaweryna), które mają bezpośredni wpływ na mięśniówkę gładką ciał jamistych.

Mechanizm erekcji jest subtelną grą czynników naczyniowych, nerwowych, metabolicznych, hormonalnych oraz psychicznych. Tak więc zaburzenia wzwodu odzwierciedlają często zaburzenia w tych sferach. Zaburzenia wzwodu są zatem nie tyle chorobą per se (zwłaszcza u mężczyzn, którzy wcześniej prowadzili udane życia seksualne), co manifestacją upośledzenia mechanizmów biorących udział w erekcji. Obserwowana często nieskuteczność inhibitorów PDE-5 powinna być sygnałem do pogłębionej diagnostyki przyczyn zaburzeń wzwodu, gdyż zaburzenia wzwodu są często tylko objawem innych, poważniejszych zaburzeń.

Wpływ testosteronu na proces dojrzewania i seksualność mężczyzn jest niepodważalny. Ale dopiero uzyskanie testosteronu w postaci farmakologicznej spowodowało rozwój badań nad tym zagadnieniem. Początkowo zwracano uwagę głównie na rolę testosteronu w rozwoju prawidłowej orientacji seksualnej oraz podkreślano jego wpływ na libido. Najnowsze badania wykazały, że testosteron wpływa istotnie na anatomiczne i fizjologicznemechanizmyerekcji.Cowięcej, testosteron nie jest po prostu jednym z licznych czynników wpływających na mechanizm erekcji, ale istotnie koreluje z innymi ważnymi czynnikami etiologicznymi zaburzeń wzwodu, takimi jak nasilenie zmian miażdżycowych czy cukrzyca typu 2. Ostatnie lata przyniosły wiele informacji dotyczących absolutnie kluczowej roli testosteronu w mechanizmie erekcji i roli niedoboru testosteronu w zaburzeniach wzwodu.

Testosteron a erekcja

Możliwość prowadzenia badań interwencyjnych z zastosowaniem testosteronu pozwoliła precyzyjnie określić wpływ testosteronu na sferę seksualną. Wiele informacji uzyskano z badań u mężczyzn z hipogonadyzmem leczonych zastępczo testosteronem. Już w początkowej fazie badań pewną niespodzianką był fakt, że testosteron jest niezbędny nie tylko do utrzymania prawidłowego libido, ale także odgrywa kluczową rolę w mechanizmie erekcji. Co więcej, różne typy wzwodu wykazują różny związek z testosteronem. Początkowo sądzono, że zależne od testosteronu są przede wszystkim erekcje spontaniczne (tzn. nocne i spowodowane fantazjami erotycznymi), natomiast erekcje w odpowiedzi na bodziec wizualny lub dotykowy w znacznie mniejszym stopniu. Jednakże w tych badaniach oceniano jedynie obwód prącia w czasie erekcji, a nie jego sztywność. Późniejsze obserwacje wykazały jednak, że androgeny wpływają na odpowiedź prącia na bodźce seksualne w aspekcie jej długości i stopnia usztywnienia prącia. Tak więc początkowo sądzono, że androgeny mają głównie wpływ na pożądanie, libido oraz gotowość do podejmowania aktywności seksualnej, natomiast wpływ na mechanizm erekcji jest tylko pośredni poprzez poprawę libido, ale bez bezpośredniego wpływu na tkanki prącia i dlatego leczenie testosteronem u mężczyzn z prawidłowym libido i zaburzeniami wzwodu nie było praktykowane.

Inną przyczyną braku zainteresowania testosteronem w aspekcie leczenia zaburzeń wzwodu jest fakt, że stężenia testosteronu w surowicy niezbędne do podtrzymania prawidłowych funkcji seksualnych różnią się istotnie osobniczo i mieszczą się w granicach 60-70% wartości prawidłowych dla zdrowych, młodych mężczyzn. Te obserwacje zostały poczynione u mężczyzn w szerokim przedziale wiekowym. Tym niemniej u mężczyzn z zaburzeniami wzwodu i stężeniami testosteronu w dolnej granicy normy lub nieco poniżej normy, jak to ma miejsce często u starszych mężczyzn, zastosowanie testosteronu nie zawsze przynosiło pożądany efekt. Wprowadzenie w 1998 roku inhibitorów PDE-5 spowodowało, że pacjenci, którzy wcześniej nie reagowali na androgeny, mogli być skutecznie leczeni. Sukces inhibitorów PDE-5 sprawił, że znaczenie testosteronu ponownie zostało sprowadzone do wpływu na libido, czyli ośrodkowy układ nerwowy, a stosunkowo niskie stężenia testosteronu są zupełnie wystarczające z punktu widzenia mechanizmu erekcyjnego.

Jednakże ostatnie lata definitywniepotwierdziłyznaczenietestosteronu. W 1995 roku Schiavi wykazał, że mężczyźni w starszym wieku wymagają wyższych stężeń testosteronu do prawidłowej funkcji erekcyjnej. Podobnie w 2000 roku Gray zaobserwował, że u starszych mężczyzn libido i mechanizm erekcyjny są zachowane prawidłowo w odpowiedzi na wyższe stężenia testosteronu niż u młodych mężczyzn.

W ciągu ostatnich 15 lat wzrasta zainteresowanie zespołem niedoboru testosteronu (Testosterone DeficiencySyndrome - TDS). Obecnie coraz częściej podkreśla się wpływ zespołu TDS na ryzyko zaburzeń metabolicznych, ale w dalszym ciągu głównym nurtem rozważań i badań jest wpływ niedoboru testosteronu oraz jego uzupełniania na libido i erekcje. To zainteresowanie zaowocowało licznymi badaniami nad wpływem testosteronu na anatomiczne i biochemiczne mechanizmy erekcji na poziomie tkankowym i komórkowym. Badania te dowiodły, że testosteron jest kluczowym hormonem niezbędnym do uzyskania i utrzymania prawidłowej funkcji erekcyjnej, utrzymania integralności struktur anatomicznych zaangażowanych w mechanizm erekcji oraz odgrywa kluczową rolę w biochemicznym mechanizmie wzwodu.

Wpływ androgenów na anatomię i fizjologię/biochemięprącia

Z licznych badań u zwierząt wynika, że ablacja androgenowa powoduje zmiany w budowie histologicznej tkanek prącia. Shen i wsp. wykazali, że u szczurów deprywacja androgenowa powoduje zmniejszenie ilości włókien elastycznych w otoczce białej prącia oraz włókien mięśniówki gładkiej w ciałach jamistych, które w obu przypadkach zastępowane są przez włókna kolagenowe. Podobne spostrzeżenia poczynili Traish i wsp. u królików. Wykazali oni odwracalne podczas terapii testosteronem zmniejszenie ilości beleczek mięśniowych. Natomiast Singh i wsp. obserwowali wzrost masy mięśniowej, a zmniejszenie masy tłuszczu podczas leczenia zastępczego testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem, tłumacząc ten efekt faktem, że pluripotencjalne komórki mezenchymalne mogą być prekursorem miocytów lub lipocytów w zależności od stężenia krążącego testosteronu. Traish i wsp. wykazali podobny mechanizm u wykastrowanych królików z akumulacją komórek tłuszczowych w sferze podbłonowej ciał jamistych, co powodowało zmniejszenie elastyczności otoczki białawej. Te badania potwierdziły także, że deprywacja androgenowa prowadzi do utraty utkania beleczkowatego mięśni gładkich i zwiększenia zawartości włókien tkanki łącznej.

W kolejnych badaniach Traish i wsp. stwierdzili także, że ciśnienie wewnątrz ciał jamistych będące wyrazem ekspresji receptorów alfa-1 adrenergicznych oraz aktywności fosfodiesterazy typu 5 było silnie zależne od androgenów, a w mniejszym stopniu od ekspresji syntazy tlenku azotu w neuronach. W dalszych badaniach zespół ten wykazał, że nawet 50% zmniejszenie stężenia krążącego testosteronu powoduje obniżenie wewnątrzjamistego ciśnienia krwi, które nie wzrasta mimo podania wardenafilu-inhibitoraPDE-5.Aktywnościsyntazy tlenku azotu i arginazy w ciałach jamistych nie były znacząco upośledzone poprzez zmniejszone stężenia testosteronu.

Co wynika z badań u mężczyzn? W ciałach jamistych u mężczyzn znajdują się receptory androgenowe. Morelli i wsp. potwierdzili, że fosfodiesteraza typu 5 w obrębie mięśniówki oraz śródbłonka ciał jamistych zależna jest od wpływu androgenów. Natomiast Yassin i Saad wykazali, że leczenie zastępcze testosteronem przywraca prawidłowy przepływ naczyniowy w ciałach jamistych, często upośledzony u mężczyzn z zaburzeniami wzwodu.

Wpływ testosteronu u starszych pacjentów z zaburzeniami wzwodu

Podczas gdy wpływ leczenia testosteronem u młodych mężczyzn na wskaźniki seksualne jest potwierdzony, o tyle wpływ ten u starszych mężczyzn budził kontrowersje. Metaanaliza badań klinicznych wykazała, że leczenie zastępcze testosteronem powodowało wzrost libido w 7 z 8 badań, a poprawa erekcji występowała w 5 z 6 badań. Także obserwacje Yassina i wsp. wykazały, że normalizacja stężeń testosteronu ma dobroczynny wpływ na erekcje u ponad 50% chorych w starszym wieku. Efekt ten może nie występować przed ukończeniem 3 miesięcy leczenia. Także w dużym badaniu kohortowym wykazano, że u 406 mężczyzn w średnim wieku 58 lat ze stężeniami testosteronu poniżej 3 ng/ml uzyskanie prawidłowych stężeń testosteronu powodowało poprawę funkcji seksualnych (libido, nocnych spontanicznych wzwodów oraz częstość stosunków seksualnych). W tym badaniu wyniki stosowania dawki 100 mg testosteronu w żelu były lepsze od dawki 50 mg, co potwierdza znaczenie dawki w leczeniu zaburzeń seksualnych u starszych mężczyzn. Te doniesienia potwierdzają obserwacje, że próg skuteczności działania testosteronu u starszych mężczyzn jest wyższy niż u młodych.

Z drugiej strony, wyrównywanie niedoboru testosteronu nie zawsze jest wystarczająco skuteczne w leczeniu zaburzeń wzwodu. Mulhall i wsp. wykazali, że wyrównanie stężeń testosteronu do wartości prawidłowych u mężczyzn z hipogonadyzmem powodowało poprawę wzwodów w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie skuteczność leczenia stopniowo się zmniejszała.

Działanie testosteronu u mężczyzn nieskutecznie leczonych inhibitorami PDE-5

Badania Parka i wsp. wykazały, że leczenie zaburzeń wzwodu sildenafilemu 162 mężczyznpo 60. roku życia było skuteczne tylko u 47% pacjentów. Wśród czynników, które sprawiają, że leczenie sildenafilem jest nieskuteczne, należyw ymienić palenie tytoniu i hipogonadyzm (stężenie testosteronu < 3 ng/ml). Aversa i wsp. wykazali, że stężenia wolnego testosteronu, niezależnie od wieku, dodatnio korelują ze stopniem relaksacji mięśniówki gładkiej ciał jamistych oraz funkcją śródbłonka, potwierdzając potencjalną rolę androgenów w regulacji funkcji miocytów gładkich prącia. W następnych publikacjach Aversa i wsp. potwierdzili niezbicie wpływ testosteronu na mechanizm erekcji. Oceniali wpływ stosowania androgenów u 20 pacjentów z aterogenną przyczyną zaburzeń wzwodu (potwierdzoną dynamicznym badaniem dopplerowskim), którzy nie reagowali na leczenie sildenafilemwdawce100mg.Stężenie testosteronu u tych pacjentów znajdowało się na poziomie dolnego kwartyla. Leczenie przezskórnymi preparatami w badaniu kontrolowanym placebo spowodowało istotną poprawę przepływu tętniczego w ciałach jamistych oraz poprawę wzwodów, co znacznie zwiększyło skuteczność leczenia inhibitorami PDF-5. Powyższe obserwacje potwierdzili Foresta i wsp., którzy wykazali, że prawidłowe stężenia testosteronu są absolutnie niezbędne do prawidłowej funkcji erekcyjnej. U pacjentów z hipogonadyzmem i stężeniami testosteronu <2,0 ng/ml sztywność członka mierzona ultrasonograficznie pod czas nocnych, samoistnych erekcjii wzwodów stymulowanych bodźcami wzrokowymi oraz wzwody nie uległy istotnej poprawie mimo leczenia 50 mg dawkami sildenafilu. Wpływ testosteronu w dawkach farmakologicznych na wzwody ujawniał się po 6 miesiącach leczenia.

Synergistyczny wpływ testosteronu i inhibitorów PDE-5 na erekcje został także potwierdzony u pacjentów z zaburzeniami wzwodu oraz cukrzycą typu 2. Badania Kalinchenko i wsp. przeprowadzone u 120 pacjentów wykazały, że mężczyźni niereagujący na 100 mg sildenafilu mieli istotnie niższe stężenia testosteronu, a w drożenie leczenia zastępczego undekanianem testosteronu istotnie poprawiło wyniki leczenia zaburzeń wzwodu. Podobne wyniki uzyskali Shabsigh i wsp. w badaniu kontrolowanym placebo u 75 mężczyzn ze stężeniami testosteronu <400 ng/ml i zaburzeniami erekcji niereagującymi na leczenie sildenafilem. Przyjmowanie testosteronu w żelu spowodowało istotną poprawę erekcji już po 4 tygodniach leczenia z jednoczesną poprawą libido i ogólnej satysfakcji z życia seksualnego.

Z drugiej strony dodanie inhibitorów PDE-5 może być pomocne u mężczyzn niewystarczająco reagujących na leczenie testosteronem, co wykazali Greenstein i wsp. Wykazali oni, że istotną poprawę wzwodów u pacjentów z hipogonadyzmem leczonych substytucyjnie testosteronem obserwuje się u około 50% pacjentów, natomiast dodanie inhibitorów PDE-5 (sildenafil) znacznie zwiększyło ten odsetek.

Zespół metaboliczny, zaburzenia wzwodu i testosteron

W wielu publikacjach wykazano, że zespół metaboliczny, którego składowymi są otyłość, zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca oraz miażdżyca tętnic, związany jest z niskimi stężeniami testosteronu. Okazuje się, że zaburzenia wzwodu są często spotykane w zespole metabolicznym. Niektórzy autorzy sugerują nawet, by zaburzenia erekcji traktować jako składową zespołu metabolicznego obok wymienionych wyżej nieprawidłowości. Te dane wskazują, że rola testosteronu w (pato) fizjologii u mężczyzn jest znacznie istotniejsza niż wcześniej sądzono.

Podsumowanie i wnioski

Mechanizm erekcji jest centralnie i obwodowo regulowany przez androgeny. Hipogonadyzm powoduje zmniejszenie libido i zaburzenia potencji, które mogą być skutecznie leczone substytucją androgenową.

Zarówno libido, spontaniczne nocne erekcje, jak i wzwody w odpowiedzi na bodźce seksualne, czas trwania tej odpowiedzi i stopień sztywności członka są zależne od odpowiedniego stężenia androgenów.

Obecnie znamy wiele mechanizmów wpływu testosteronu na erekcje:
1. W odróżnieniu od młodych mężczyzn, pacjenci starsi wymagają wyższych stężeń testosteronu do zachowania prawidłowych reakcji seksualnych.
2. Testosteron istotnie wpływa na tkanki zaangażowane w mechanizm erekcji, a jego niedobór powoduje anatomiczno-fizjologiczne zaburzeniaich funkcji, odwracalne podczas leczenia zastępczego testosteronem.
3. U wielu mężczyzn inhibitory PDE-5 działają niewystarczająco, a dodanie testosteronu zwiększa istotnie odpowiedź na leczenie.
4. Erekcja jest zjawiskiem złożonym, wymagającym interakcji naczyniowych, neuronalnych, metabolicznych, endokrynologicznych oraz psychicznych. Stężenia testosteronu korelują z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy, tak więc związek testosteronu z czynnikami etiologicznymi zaburzeń wzwodu jest istotniejszy niż sądzono.

Powyższe fakty skłaniają do rewizji poglądów na temat stosowania testosteronu u starszych mężczyzn z zaburzeniami wzwodu. Inhibitory PDE-5 są wystarczająco skuteczne tylko u mężczyzn z prawidłowymi stężeniami testosteronu. Dlatego też zaleca się obecnie ocenę stężeń testosteronu u wszystkich mężczyzn z zaburzeniami seksualnymi. Jeżeli stwierdzimy hipogonadyzm, lekami pierwszego rzutu są androgeny, a nie inhibitory PDE-5 (zalecenia EAU). Z drugiej strony stwierdzono, że terapia samymi androgenami może nie być wystarczająca do ustąpienia zaburzeń wzwodu. Możliwości najskuteczniejszego leczenia tych zaburzeń stwarza terapia skojarzona.

dr med. Michał Rabijewski Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie kierownik kliniki prof. dr hab. n. med. Wojciech Zgliczyński

Piśmiennictwo

  1. Carani C, Granata AR, Bancroft J, Marrama P: The effects of testosterone replacement on nocturnal penile tumescence and rigidity and erectile response to visual erotic stimuli in hypogonadal men. Psychoneuroendocrinology 1995; 20(7): 743-753.
  2. Granata AR, Rochira V, Lerchl A, Marrama P, Carani C: Relationship between sleep related erections and testosterone levels in men. J Androl 1997; 18(5): 522-527.
  3. Gray PB, Singh AB, Woodhouse LJ, Storer TW, Casaburi R, Dzekov J, et al.: Dose-dependent effects of testosterone on sexual function, mood, and visuospatial cognition in older men. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(7): 3838-3846.
  4. Schiavi RC, Rehman J: Sexuality and aging. Urol Clin North Am 1995; 22(4): 711-726.
  5. Traish AM, Park K, Dhir V, Kim NN, Moreland RB, Goldstein I: Effects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model. Endocrinology 1999; 140(4): 1861-1868.
  6. Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Braga M, Yuan X, Gonzalez-Cadavid NF, et al.: Testosterone inhibits adipogenic differentiation in 3T3-L1 cells: nuclear translocation of androgen receptor complex with beta-catenin and Tcell factor 4 may bypass canonical Wnt signaling to down-regulate adipogenic transcription factors. Endocrinology 2006; 147(1): 141-154.
  7. Traish AM, Toselli P, Jeong SJ, Kim NN: Adipocyte accumulation in penile corpus cavernosum of the orchiectomized rabbit: a potential mechanism for veno-occlusive dysfunction in androgen deficiency. J Androl 2005; 26(2): 242-248.
  8. Traish AM, Munarriz R, O'Connell L, Choi S, Kim SW, Kim NN, et al.: Effects of medical or surgical castration on erectile function in an animal model. J Androl 2003; 24(3): 381-387.
  9. Morelli A, Filippi S, Mancina R, Luconi M, Vignozzi L, Marini M, et al.: Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa. Endocrinology 2004;145(5): 2253-2263.
  10. Yassin AA, Saad F: Dramatic improvement of penile venous leakage upon testosterone administration. A case report and review of literature. Andrologia 2006; 38(1): 34-37.
  11. Jain P, Rademaker AW, McVary KT: Testosterone supplementation for erectile dysfunction: results of a meta-analysis. J Urol 2000; 164(2): 371-375.
  12. Yassin AA, Saad F, Diede HE: Testosteroneand erectile function in hypogonadal men unresponsive to tadalafil: results from an open-label uncontrolled study. Andrologia 2006; 38(2): 61-68.
  13. Seftel AD, Mack RJ, Secrest AR, Smith TM: Restorative increases in serum testosterone levels are significantly correlated to improvements in sexual functioning. J Androl 2004; 25(6): 963-972.
  14. Mulhall JP, Valenzuela R, Aviv N, Parker M: Effect of testosterone supplementation on sexual function in hypogonadal men with erectile dysfunction. Urology 2004; 63(2): 348-352, discussion 352-353.
  15. Park K, Ku JH, Kim SW, Paick JS: Risk factors in predicting a poor response to sildenafil citrate in elderly men with erectile dysfunction. BJU Int 2005; 95(3): 366-370.
  16. Aversa A, Isidori AM, De Martino MU, Caprio M, Fabbrini E, Rocchietti-March M, et al.: Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilation inmen with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53(4): 517-522.
  17. Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A: Androgens improve cavernous vasodilation and response to sildenafil in patients with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58(5): 632-638.
  18. Foresta C, Caretta N, Rossato M, Garolla A, Ferlin A: Role of androgens in erectile function. J Urol 2004 ;171(6 Pt 1): 2358-2362: quiz 2435.
  19. Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, Granata AR, Carani C: Sildenafil improves sleeprelated erections in hypogonadal men: evidence from a randomized, placebocontrolled, crossover study of a synergic role for both testosterone and sildenafil on penileerections. J Androl 2006; 27(2): 165-175.
  20. Rosenthal BD, May NR, Metro MJ, Harkaway RC, Ginsberg PC: Adjunctive use of AndroGel (testosterone gel) with sildenafil to treat erectile dysfunction in men with acquired androgen deficiency syndrome after failure using sildenafil alone. Urology 2006; 67(3): 571-574.
  21. Kalinchenko SY, Kozlov GI, Gontcharov NP, Katsiya GV: Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 2003 ;6(2): 94-99.
  22. Shabsigh R: Testosterone therapy in erectile dysfunction. Aging Male 2004; 7(4): 312-318.
  23. Greenstein A, Mabjeesh NJ, Sofer M, Kaver I, Matzkin H, Chen J: Does sildenafil combined with testosterone gel improve erectile dysfunction in hypogonadal men in whom testosterone supplement therapy alone failed? J Urol 2005; 173(2): 530-532.
  24. Jackson G: The Metabolic Syndrome and Erectile Dysfunction: Multiple Vascular Risk Factors and Hypogonadism. Eur Urol 2006.
  25. Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R, et al.: Association of hypogonadism and type II diabetes in men attending an outpatient erectile dysfunction clinic. Int J Impot Res 2006; 18(2): 190-197.
  26. Bansal TC, Guay AT, Jacobson J, Woods BO, Nesto RW: Incidence of metabolic syndrome and insulin resistance in a population with organic erectile dysfunction. J Sex Med 2005; 2(1): 96-103.
  27. Frajese GV, Pozzi F: New achievement and novel therapeutic applications of PDE5 inhibithorsin older males. J Endocrinol Invest 2005; 28(3 Suppl): 45-50.
  28. Morales A, Buvat J, Gooren LJ, Guay AT, Kaufman JM, Tan HM, et al.: Endocrine aspects of sexual dysfunction in men. J Sex Med 2004; 1(1): 69-81.
  29. Wespes E, Amar E, Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Montorsi F, Pryor J, et al.: EAU Guidelines on erectile dysfunction: an update. Eur Urol 2006; 49(5): 806-815.