Sprawozdanie z konferencji naukowej Prostate cancer translational research in Europe (PCTRE)

W czerwcu bieżącego roku w stolicy Holandii odbyła się dwudniowa konferencja zorganizowana przez fundację ds. prowadzenia badań naukowych w ramach Europejskiego Towarzystwa Urologicznego "EAU Research Foundation". Konferencja odbywała się w dawnym gmachu amsterdamskiej giełdy, Beurs van Berlage. Obecnie w budynku organizowane są wystawy, imprezy kulturalne, bankiety itp. (http://en.wikipedia.org/wiki/Beurs_van_Berlage).

We współczesnej onkologii nauki podstawowe odgrywają coraz waż-niejszą rolę. Jedynie na badania nad rakiem gruczołu krokowego, w ramach programów ramowych Wspólnoty Europejskiej, Komisja Europejska przeznaczyła w ostatnich pięciu latach ponad 40 mln euro. Wśród finansowanychprogramówznalazłysięm.in.projektyprowadzone przez międzynarodowe konsorcja: PRIMA (Prostate cancer Integral Management Approach), P-Mark (A quest for new diagnostic and prognostic markers for prostate cancer), Giant (Gene therapy: an Integrated Approach to Neoplastic Treatment), PROMARK (Genetic prostate cancer variants as biomarkers of prostate cancer progression) oraz CANCURE (Cancer Cure).

Podczas konferencji, w której wzięło udział ponad 170 uczestników, wielokrotnie podkreślano, że sprawna realizacja projektów badawczych i szybkie wprowadzanie do codziennej praktyki osiągnięć naukowych jest możliwe tylko dzięki dynamicznej współpracy klinicystów z naukowcami. W trakcie spotkania przedstawiono wyniki dotychczasowej pracy konsorcjów oraz priorytety dalszej działalności naukowej. Konferencji przewodniczył prof. Peter Mulders, kierownik Kliniki Urologii na Uniwersytecie w Nijmegen w Holandii (RUNMC).

Tematyka spotkania w całości związana była z zagadnieniami dotyczącymi raka gruczołu krokowego. Przedstawiono aktualne osiągnięcia diagnostyki molekularnej, terapii celowanej oraz obszernie omówiono perspektywy i kierunki rozwoju badań nad rakiem stercza. Dużo miejsca poświęcono rozwojowi dalszej współpracy naukowej, w tym z badaczami z USA, oraz szkoleniu młodych naukowców.

Program obejmował sesje plenarne oraz plakatowe. Podczas konferencji odbyło się wiele ciekawych wykładów i prezentacji; przedstawiono 47 doniesień zjazdowych. Praca "Differentialexpressionof PCA3 and its overlapping PRUNE2 transcript in prostate cancer" była jedyną pracą prezentowaną przez polskich urologów, która po-wstała dzięki wsparciu, uprzednio wspomnianej, EAU Research Foundation (S-02-2008).

Fotografia 1	Beurs van Berlage - dawny gmach amsterdamskiej giełdy, miejsce konferencji

W trakcie konferencji prof. Norman Maitland z Uniwersytetu w York w Wielkiej Brytanii został wyróżniony prestiżową nagrodą Dominique Chopin Distinguished Award za istotny wkład w badania nad biologią raka stercza. W ostatnich latach prof. Maitland prezentował liczne doniesienia dotyczące genezy i znaczenia komórek pnia w raku gruczołu krokowego. Według tego badacza, przyszłość skutecznego leczenia onkologicznego związana jest najprawdopodobniej z jednoczesnym stosowaniem kilku preparatów onkologicz-nych. Skojarzona farmakoterapia poprzez równoczesne blokowanie wielu szlaków komórkowych i metabolicznych daje bowiem potencjalną szansę na uniknięcie rozwoju lekooporności.

Wśród głównych tematów sesji naukowych znalazły się m.in.:
Diagnostyka raka gruczołu krokowego
Do poprawy diagnostyki raka gruczołu krokowego (PSA ma wartość predykcyjną dodatnią, PPV jedynie 25-40%) mogą przyczynić się nowoczesne testy genetyczne. Obecnie najwyższą skuteczność diagnostyczną (75% czułość, 83% swoistość, PPV >70%) można osiągnąć stosując równocześnie dwa wysoce specyficznemarkerymolekularne: Prostate Cancer Gene 3 (PCA3) oraz translokację genetyczną TMPRSS2-ERG [1]. Oba testy są nieinwazyjne i ocieniają ekspresję genów w moczu pobranym po kilkakrotnym uciśnięciu stercza w trakcie badania per rectum. Wynik testu PCA3 odzwierciedla sto-sunek RNA PCA3/mRNA PSA x 1000. Wartość powyżej 35 wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia raka stercza. Test diagnostyczny oceniający metylację genu GSTP1 w wydzielinie gruczołu krokowego ma również wysoką skuteczność diagnostyczną (w połączeniu z trzema innymi markerami metylacji czułość i swoistość przekraczają 85%) [2].

Tabela 1

PCA3 jest obecnie jedynym testem dostępnym w praktyce urologicznej (koszt ok. 300 ?). TMPRSS2-ERG oraz GSTP1 znajdują się w ostatniej fazie badań klinicznych. Eksperci podkreślają jednak, że konieczne są dalsze badania oceniające skuteczność diagnostyczną testów; w przypadku wielu, zwłaszcza nowych, markerów molekularnych wyniki badań są często niemiarodajne.

Wśród badaczy przeważa opinia, że w przyszłości skuteczne wykry-wanie raka gruczołu krokowego będzie możliwe dzięki równoczesne-mu skojarzeniu kilku specyficznychmarkerównowotworowych.Jest to związane z dużą heterogennością guzów stercza.

Terapia hormonalna
W wykładzie pt. "New approaches for endocrine therapy of prostate cancer: summary and discussion" prof. Jack Schalken (RUNMC) przedstawił bardzo obiecujące wyniki ostatnich badań nad abirateronem oraz MDV3100. Oba leki są obecnie w III fazie badań klinicznych. Abirateron to preparat blokujący powstawanie testosteronu na wczesnym etapie steroidogenezy poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 (CYP17A1). Wyniki badań II fazy wykazały, że lek istotnie obniża PSA, prowadzi do zmniejszenia objętości guza, a nawet poprawia jakość życia chorych z zaawansowanym hormonoopornym nowotworem. MDV3100 to specyficzny antagonista receptora androgenowego wykazujący pięciokrotnie silniejszą zdolność wiązania z receptorem niż bikalutamid [3]. Wykazano, że MDV3100 prowadzi do 89-procentowego obniżenia wartości PSA po miesiącu od podania pierwszej dawki leku. Co wydaje się bardzo istotne i może mieć duże znaczenie kliniczne, MDV3100 w przeciwieństwie do bikalutamidu wykazuje zdolność hamowania translokacji receptora androgenowego.

Istotne nadzieje wiąże się także ze skojarzonym działaniem inhibitorów deacetylazy histonowej (HDAC) z antyandrogenami. Takie postępowanie wydaje się szczególnie korzystne w nowotworach stercza, w których występuje translokacja TMPRSS2-ERG (ok. 50% guzów gruczołu krokowego) [4].

Terapia celowana
Sesji poświęconej terapii celowanej raka stercza przewodniczył prof. Jack Schalken (RUNMC). Profesor John Isaacs z Uniwersytetu w Baltimore w USA wygłosił ciekawy referat zatytułowany "A critical view on targeted therapies: from magic bullet to smart bomb". Założeniem terapii celowanej jest specyficzneiskutecznezahamowanie wzrostu komórek nowotworowych oraz uniknięcie toksycznego wpływu leczenia na pozostałe komórki organizmu. Wśród obiecujących preparatów wymieniona została m.in. proaerolizyna, która po połączeniu z PSA (PSA to aktywna enzymatycznie glikoproteina, proteaza obecna w wysokim stężeniu w tkance raka stercza) ulega biochemicznej aktywacji, tj. transformacji do "czynnej" metabolicznie aerolizyny. Aerolizyna jest silną toksyną, która pro-wadzi do śmierci komórek stercza. Zatem aktywność enzymatyczna PSA w tkance zmienionego nowotworowo gruczołu wykorzystana jest w tym przypadku do aktywacji protoksyny (proaerolizyny) i indukcji specyficznejśmiercikomórekrakagruczołukrokowego[5].

Ponadto wykazano, że preparat roślinny tapsygargina w odróżnieniu od większości konwencjonalnych chemioterapeutyków ma zdolność hamowania (poprzez inhibicję tzw. SERCA pump) zarówno szybko, jak i wolno dzielących się komórek [6]. Komórki raka gruczołu krokowego należą do tzw. wolno proliferujących, co prawdopodobnie tłumaczy ich oporność na obecnie stosowaną chemioterapię. W związku z wysoką cytotoksycznością preparatu tapsygargina dostarczana jest do organizmu w postaci proleku, który w wyniku specyficznej aktywacji w komórkach raka stercza przez swoiste enzymy, PSA lub Prostate specificmembraneantigen (PSMA), ulega transformacji do czynnego metabolitu.

Profesor John Isaacs podkreślił jednak, że mimo przedstawionych badań oraz pokładanych nadziei, jest mało prawdopodobne, byśmy w najbliższym czasie mogli specyficznieleczyćrakagruczołukrokowego, tj. unikając toksycznego wpływu chemioterapii na zdrowe komórki organizmu. Według Isaacsa do poprawy wyników leczenia może być konieczne skojarzenie kilku preparatów nowej generacji.

Profesor Norman Maitland w wykładzie pt. "Optimising targeted gene therapy for prostate cancer" zaznaczył, że bardzo istotne jest w najbliższym czasie stworzenie skuteczniejszych wektorów wirusowych, które specyficzniełączyłybysięzdocelowymikomórkamiraka stercza. Laureat nagrody Chopina zwrócił także uwagę, że w Europie w porównaniu z USA prowadzi się bardzo znikomą liczbę badań nad terapią celowaną.

dr n. med. Maciej Salagierski
I Klinika Urologii UM w Łodzi
kierownik kliniki: dr hab. n. med. Marek Sosnowski, prof. nadzw.

Piśmiennictwo

1. Hessels D, Smit FP, Verhaegh GW, Witjes JA, Cornel EB, Schalken JA. Detection of TMPRSS2-ERG fusion transcripts and prostate cancer antigen 3 in urinary sediments may improve diagnosis of prostate cancer. Clin Cancer Res 2007;13:5103-5108.

2. Roupret M, Hupertan V, Yates DR, Catto JW, Rehman I, Meuth M, Ricci S, Lacave R, Cancel-Tassin G, de la Taille A, Rozet F, Cathelineau X, Vallancien G, Hamdy FC, Cussenot O. Molecular detection of localized prostate cancer using quantitative methylation-specific PCR on urinary cells obtained following prostate massage. Clin Cancer Res 2007;13:1720-1725.

3. Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, Wongvipat J, Smith-Jones PM, Yoo D, Kwon A, Wasielewska T, Welsbie D, Chen CD, Higano CS, Beer TM, Hung DT, Scher HI, Jung ME, Sawyers CL. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009;324:787-790.

4. Bjorkman M, Iljin K, Halonen P, Sara H, Kaivanto E, Nees M, Kallioniemi OP. Defining the molecular action of HDAC inhibitors and synergism with androgen deprivation in ERG-positive prostate cancer. Int J Cancer 2008;123:2774-2781.

5. Williams SA, Merchant RF, Garrett-Mayer E, Isaacs JT, Buckley JT, Denmeade SR. A prostate-specific antigen-activated channel-forming toxin as therapy for prostatic disease. J Natl Cancer Inst 2007;99:376-385.

6. Denmeade SR, Isaacs JT. The SERCA pump as a therapeutic target: making a "smart bomb" for prostate cancer. Cancer Biol Ther 2005;4:14-22.