| ||||||||
Potencjalne możliwości zapobiegania rakowi sterczaRak stercza jest najczęstszym rakiem występującym u mężczyzn i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów [1]. Częstość występowania raka stercza jest zróżnicowana geograficznie,najniższajestwkrajach azjatyckich, a najwyższa w USA i krajach skandynawskich [2]. Ryzyko zachorowania na raka stercza wynosi 14%, zaś po 60. roku życia wzrasta do 60% [3]. Z powodu tak dużej częstości występowania tego nowotworu jej zmniejszenie nawet o kilkanaście procent prawdopodobnie przełożyłoby się na wydłużenie życia wielu mężczyznom, dlatego tak istotne wydaje się skuteczne zapobieganie rakowi stercza. Przyczyny powstawania raka stercza nie są dokładnie poznane. Dotychczasowe badania sugerują istotny wpływ zarówno czynników dziedzicznych, jak i środowiskowych. Ryzyko wystąpienia raka stercza zwiększa się wraz z częstością występowania raka stercza wśród krewnych probanta, bliższym stopniem pokrewieństwa i wcze-snym (przed 55. r.ż.) wiekiem wystąpienia choroby u krewnych. Rak stercza występujący u ojca lub brata znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia tego nowotworu. Ocenia się, że nawet do 15% może mieć podłoże dziedziczne o różnym mechanizmie dziedziczenia. Rak stercza jest rzadko wykrywany przed 50. r.ż. Ryzyko jest wtedy mniejsze niż 0,1%. Rak stercza jest nowotworem rozwijającym się bardzo wolno. Proliferacja komórek w obrębie raka stercza jest wolna, szczególnie w guzie pierwotnym. Od wystąpienia pierwszych zmian charakterystycznych dla okresu inicjacji nowotworu do klinicznie jawnej choroby mija nawet 20 lat. Tak długi okres karcynogenezy stwarza możliwość prowadzenia działań zapobiegawczych. Bardzo istotne jest określenie czasu, w którym należałoby rozpocząć te działania. Biorąc pod uwagę, iż najwięcej nowotworów wykrywa się w ósmej dekadzie życia, prewencję raka stercza być może należałoby rozpoczynać od 50. r.ż. Istnieją również sugestie, że prewencję należałoby rozpocząć już u mężczyzn w 30. r.ż., choć wniosek taki może okazać się zbyt daleko idący. Prewencja raka stercza może polegać na postępowaniu dotyczącym zarówno zmiany stylu życia, jak i stosowaniu leków i stanowi duże wyzwanie w dziedzinie urologii onkologicznej. Dieta Istnieją produkty spożywcze oraz czyste, wyizolowane składniki pożywienia, które mogą potencjalnie wpływać na częstość występowania raka stercza. Wykazano, iż zarówno zawartość tłuszczu w diecie, jak i odpowiedni skład tłuszczu mogą zapobiegać rakowi stercza. Wyniki wielu badań wskazują na istnienie zależności między ilością spożywanego tłuszczu a ryzykiem wystąpienia raka stercza [4, 5, 6, 7], choć niektóre badania nie potwierdzają takiej zależności [8, 9, 10]. Przyczyny tego zjawiska nie są dokładnie wyjaśnione. Proponuje się kilka teorii, które mogłyby wytłumaczyć powyższą obserwację. Po pierwsze, możliwe jest, że określone kwasy tłuszczowe mają istotny wpływ na powstawanie raka stercza. Diety niskotłuszczowe, bogate w n-3 nienasycone kwasy tłuszczowe, redukują, a diety wysokotłuszczowe, obfitewn-6nienasyconekwasytłuszczowe,zwię-kszają ryzyko wystąpienia raka stercza. n-3 nienasycone kwasy tłuszczowe mogą modyfikowaćbiosyntezęprostaglandynieikosanoidów z kwasu arachidonowego poprzez kompetycyjne blokowanie cyklooksygenazy i lipooksygenazy, wpływając modulująco na stan zapalny i w ten sposób zmniejszać ryzyko rozwoju nowotworu. Z drugiej strony, wyniki niektórych badań sugerują, że spożywanie dużych ilości kwasu &-linolenowego, n-3 nienasyconego kwasu tłuszczowego, jest związane ze zwiększonym ryzykiem występowania raka stercza. Wysoki stosunek kwasu linolowego (n-6 nienasycony) do &-linolenowego w diecie był natomiast związany ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia raka stercza [11, 12, 13, 14]. Dieta śródziemnomorska, niskotłuszczowa, stosunkowo uboga w nasycone oraz n-6 nienasycone kwasy tłuszczowe, ale bogata w n-3 nienasycone kwasy tłuszczowe (owoce morza), antyoksydanty oraz witaminy z grupy B, może zmniejszać ryzyko powstawania różnych nowotworów, w tym raka stercza [15]. Występuje również zależność między spożywaniem ryb a ryzykiem powstawania raka gruczołu krokowego. Spożywanie ryb częściej niż 3 razy w tygodniu jest zwią-zane ze zmniejszoną częstością występowania raka stercza w porów-naniu do spożywania ryb rzadziej niż 2 razy w miesiącu [16, 17, 18]. Inna teoria tłumaczy zależność między spożyciem tłuszczów a wystę-powaniem raka stercza wpływem tłuszczów na metabolizm androgenów. Zwiększona zawartość tłuszczu w diecie koreluje ze zwiększonym poziomem testosteronu, a dieta niskotłuszczowa powoduje spadek poziomu androgenów [19, 20]. Możliwy jest również wpływ wolnych rodników. Reaktywne formy tlenu poprzez działanie uszkadzające DNA, systemy degradacji białek w komórce oraz uszkodzenia błon komórkowych mogą przyczyniać się do powstawania wielu nowotworów, a wykazano, że wysoka zawartość tłuszczów w diecie indukuje powstawanie wolnych rodników [21, 22, 23]. Pewnym pośrednim dowodem na słuszność teorii wolnorodnikowej w powstawaniu nowotworu stercza jest wpływ likopenu na częstość jego występowania. Likopen jest antyoksydantem obecnym w pomidorach i czerwonym arbuzie. Wysokie spożycie produktów pomidorowych koreluje ze zmniejszoną zapadalnością na raka stercza. Prewencyjne działanie likopenu zostało potwierdzone w kilku badaniach in vitro i in vivo [24, 25, 26, 27]. Modulujący wpływ na powstawanie raka stercza mają również inne produkty spożywcze, takie jak zielona herbata i soja. Spożycie zielonej herbaty jest wysokie w krajach azjatyckich, gdzie częstość występowania raka stercza jest niska. Zielona herbata zawiera katechiny, które mogą powodować zatrzymanie cyklu komórkowego, nasilać apoptozę i hamować syntezę insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) w liniach komórkowych raka stercza in vitro oraz in vivo [28, 29, 30, 31]. Niska częstość występowania raka stercza w Azji, gdzie spożycie produktów sojowych jest wysokie, spowodowała, iż soja jest również brana pod uwagę jako czynnik hamujący rozwój raka stercza. Soja zawiera izoflawony,związki,którepozadziałaniem antyoksydacyjnym powodują zatrzymanie cyklu komór-kowego i hamują proliferację komórek raka gruczołu krokowego. Wielu dopatruje się również działania prewencyjnego w stosowaniu witamin. Soja zawiera duże ilości witaminy E [32]. Witamina E jest antyoksydantem uznawanym za korzystnie działający w wielu chorobach. W badaniach laboratoryjnych wykazano wpływ witaminy E na indukcję apoptozy, hamowanie cyklu komórkowego oraz proliferacji komórek raka stercza zarówno in vitro, jak i in vivo [33, 34]. W badaniu przeprowadzonym w Finlandii na grupie 19 000 mężczyzn wykazano, że przyjmowanie witaminy E przez 4 lata spowodowało zmniejszenie zapadalności na raka gruczołu krokowego o 30%, a co ważniejsze także zmniejszenie śmiertelności [35, 36]. Nie zaobserwowano jednak istotnego wpływu witaminy E na częstość występowania innych nowotworów [37, 38]. Działanie przeciwnowotworowe wykazuje również witamina D. Witamina ta działa antyproliferacyjnie i proapoptotycznie na linie komórkowe raka stercza oraz innych nowotworów, a także stymuluje proces różnicowania komórek [39, 40, 41]. Ta ostatnia właściwość była wykorzystywana w eksperymentalnym leczeniu nowotworów. Prowadzone są obecnie badania mające zweryfikowaćdziałaniewitaminy D zapobiegające rakowi stercza. Selen jest pierwiastkiem odgrywającym istotną rolę w obronie komórki przed stresem oksydacyjnym. Niedobór selenu jest związany ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory. [42]. W badaniu przeprowadzonym na 1312 mężczyznach wykazano, że przyjmowanie 200 ?g Se na dobę przez 10 lat zmniejszyło ryzyko wystąpienia raka stercza aż o 49% [43]. Podobnie jak witamina E, selen indukuje apoptozę, zatrzymanie cyklu komórkowego oraz wzmaga proces naprawy DNA w komórkach raka stercza in vitro i in vivo [44, 45]. Prowadzone jest obecnie badanie kliniczne SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) mające ocenić wpływ podaży selenu i witaminy E na częstość występowania raka stercza. Analiza dotychczasowych wyników tego badania wykazała, że podawanie selenu i witaminy E nie powoduje zmniejszenia częstości występowania raka stercza. Zakończenie badania jest zaplanowane na rok 2013 [46]. Chemoprewencja Wobec małej ilości przekonujących dowodów na skuteczność diety oraz trudności w ocenie pojedynczych produktów poszukuje się nowych czynników mogących hamować powstawanie raka stercza. Istotną rolę w rozwoju raka stercza odgrywają androgeny, stąd hipo-teza, że związki modulujące metabolizm androgenów mogą zapobiegać powstawaniu tego nowotworu. 5-&-reduktaza jest enzymem przekształcającym testosteron w silniej działający dihydrotestosteron (DHT). Fakt, że nie obserwuje się przypadków raka stercza ani łagodnego rozrostu stercza (BPH) u osób z mutacją genu kodującego 5-&-reduktazę może wskazywać na istotne znaczenie 5-&-reduktazy i DHT w patogenezie raka gruczołu krokowego [47]. Warty odnotowania jest również fakt, że ekspresja 5-&-reduktazy typu 1 i 2 jest podwyższona w raku stercza, natomiast w łagodnym rozroście stercza podwyższona jest jedynie ekspresja typu 2 5-&-reduktazy [48, 49]. Finasteryd, antagonista 5-&-reduktazy typu 2, powoduje zmniejszenie objętości gruczołu krokowego i jest od dawna używany w leczeniu BPH [50]. Działanie finasteryduzapobiegającerakowisterczazostało ocenione w próbie klinicznej PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial). 18 882 mężczyzn powyżej 55. r.ż. z PSA < 3 mg/ml, bez odchyleń w badaniu palcem przez odbytnicę (DRE) otrzymywało finasteryd lub placebo. Częstość występowania raka stercza wśród mężczyzn otrzymujących finasterydbyłao24,8%niższaniżwgrupieotrzymującej placebo. Redukcja dotyczyła głównie raków o mniejszym stopniu złośliwości histologicznej (Gleason <=6). Częstość występowania raka o wysokim stopniu złośliwości (Gleason >=7) była natomiast wyższa w grupie otrzymującej finasterydwporównaniudo grupy przyjmującej placebo. Istnieje kilka możliwości wytłumaczenia przyczyn tego interesującego zjawiska. Finasteryd może być mniej efektywny w zmniejszaniu objętości raków o wyższym stopniu złośliwości histologicznej, może mieć na to wpływ wyższa ekspresja 5-&-reduktazy typu 1 (na który nie działa finasteryd).Możeto powodować większe różnice w wielkości raków nisko i wysoko zróżnicowanych [51]. Możliwe jest również, że finasterydzwiększaczułość PSA w przypadku raków o niskim stopniu zróżnicowania. W przypadku nowotworów nisko zróżnicowanych (Gleason >=7) spadek PSA spowodowany stosowaniem finasterydujestmniejszyniż przy nowotworach wysoko zróżnicowanych [52, 53]. Poza tym finasterydzmniejszaobjętośćsterczaitymsamymteoretyczniezwiększa prawdopodobieństwo wykrycia nowotworu o wysokim stopniu złośliwości podczas biopsji [54, 55]. Istnieje również hipoteza, że poprzez modulację reakcji na androgeny finasterydprowadzi do zmian genetycznych manifestujących się bardziej złośliwym fenotypem. Nie zaobserwowano jednak zależności między czasem ekspozycji na finasterydaczęstościąwystępowanianiskozróżnicowanych raków stercza. Stosowanie finasterydujestzwiązanezwystępowaniemdziałańubocznych, przede wszystkim zaburzeń funkcji seksualnych (6%), u niewielkiej grupy także mastodynii i ginekomastii [56]. Skutki uboczne są na pewno czynnikiem, który ograniczy w przyszłości populację osób stosujących finasterydjakolekchemoprewencyjny. Dutasteryd, podobnie jak finasteryd,jestblokerem5-&-reduktazy.W odróżnieniu od finasterydublokujezarównotyp1,jaki2enzymu.W badaniach u pacjentów cierpiących z powodu BPH dutasteryd zmniejszał częstość wskazań do biopsji stercza o 50% [57]. W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów zakwalifikowanychdo radykalnej prostatektomii podawanie dutasterydu przez 4 miesiące przed operacją powodowało 40-procentową redukcję objętości guza w porównaniu z grupą kontrolną [58]. Działanie dutasterydu w prewencji raka stercza jest obecnie oceniane w próbie klinicznej REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), w której bierze udział ponad 8000 mężczyzn w wieku 50-75 lat, z PSA 2,5-10 i ujemnym wynikiem biopsji stercza. Wyniki tej próby zostały przedstawione na konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego w Chicago 4 maja 2009 roku. Dutasteryd zmniejszył o 23% częstość występowania raków stercza u stosujących go mężczyzn w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Redukcja ta dotyczyła jednak, podobnie jak w przypadku finasterydu,raków o mniejszym stopniu złośliwości histologicznej (Gleason <=6). Dutasteryd nie zmieniał częstości występowania nowotworów o wysokim stopniu złośliwości (Gleason >=7). Toremifen jest selektywnym modyfikatoremreceptoraestrogenowego (SERM) stosowanym w leczeniu raka piersi. W badaniach na zwierzętach wykazano, że estrogeny odgrywają ważną rolę w powstawaniu i leczeniu raka stercza. Toremifen zmniejsza częstość występowania nowotworu w mysim modelu raka stercza [59]. W badaniu przeprowadzonym na 514 mężczyznach, u których stwierdzono HGPIN, toremifen w dawce 20 mg wykazywał korzy-stne działanie w porównaniu z placebo, zmniejszając częstość występowania raka (24,4% vs 31,2%) [60]. W przypadku stosowania leków chemoprewencyjnych, takich jak finasteryd,toremifenczydutasteryd,należybraćpoduwagęwystępowanie pewnego odsetka działań ubocznych. Leki, które mogłyby mieć znaczenie w chemoprewencji raka stercza Statyny, leki stosowane w profilaktycezawałusercaiudarumózgu,wzbudziły również zainteresowanie jako leki mogące znaleźć zasto-sowanie w chemoprewencji raka stercza. Statyny obniżają poziom cholesterolu w surowicy, a istnieją dane wskazujące na związek między cholesterolem a rakiem gruczołu krokowego [61, 62, 63, 64]. Statyny wykazują również hamujący wpływ na proliferację komórek raka stercza in vitro [65, 66]. Wyniki prób klinicznych badających związek między przyjmowaniem statyn a ryzykiem wystąpienia raka stercza nie są jednak jednoznaczne i nie potwierdzają istnienia takiego związku [67, 68]. Lonidamina to inhibitor heksokinazy, enzymu biorącego udział w beztlenowej glikolizie i z tego powodu znajduje zastosowanie w le-czeniu nowotworów - komórki nowotworowe często są niedotlenione i dlatego zależne od metabolizmu beztlenowego [69]. Stercz jest narządem, w którym beztlenowa glikoliza odgrywa dużą rolę [70]. Selektywny inhibitor beztlenowej glikolizy powinien więc wpływać na jego metabolizm i funkcje. W badaniach na zwierzętach wykazano, że lonidamina powoduje zmniejszenie objętości gruczołu krokowego [71] oraz indukuje apoptozę w komórkach raka stercza in vitro [72]. W badaniach przeprowadzonych we Włoszech wykazano korzystne działanie lonidaminy u pacjentów z BPH [73]. Duża próba kliniczna III fazy nie potwierdziła skuteczności lonidaminy w leczeniu BPH w porównaniu z placebo i została zakończona ze względu na hepatotoksyczność lonidaminy. Wnioski Ze względu na dużą częstość występowania raka stercza możliwość zmniejszenia tej częstości jest atrakcyjna. Jeżeli istnieje metoda zapo-biegania rakowi stercza o potwierdzonej skuteczności, to powinna ona być teoretycznie stosowana u jak największej grupy mężczyzn. Wyniki PCPT sugerują, że taka metoda istnieje - podawanie finaste-rydu spowodowało niemal 25-procentowy spadek częstości występo-wania raka stercza. Czy w takim razie nie warto zalecić przyjmowania finasteryduwszystkimmężczyznompo55.r.ż.?Przedpodjęciemtakiej decyzji należałoby się zastanowić, czy takie postępowanie przyniesie pacjentom rzeczywiste korzyści pod postacią zmniejszonej umieralności. Co prawda zaobserwowany wzrost częstości występowania raków nisko zróżnicowanych (Gleason >7) w grupie przyjmującej finasterydnajprawdopodobniejniebyłrzeczywistymefektem, lecz jedynie wynikiem zwiększenia czułości PSA oraz redukcji objętości gruczołu, ale nie zmienia to faktu, że finasteryd nie zmniejsza częstości występowania raków nisko zróżnicowanych, które można z całą pewnością zaliczyć do istotnych klinicznie [74, 75]. Profilaktykataniemawięcwpływunarakiowysokimstopniuzłośliwości, związane z dużym ryzykiem progresji i zgonu, a jedynie na te o mniejszym stopniu złośliwości, które cechuje powolna progresja [76, 77]. Warto również zastanowić się, o ile zmniejszenie częstości występowania raków o mniejszej złośliwości (Gleason ?6) spowodowane stosowaniem finasteryduprzyczynisiędowydłużeniażycia.Rakstercza o mniejszej złośliwości (Gleason ?6) związany jest z 4-8-pro-centowym ryzykiem zgonu w ciągu 15 lat [78]. Jest to ryzyko nieznacznie tylko wyższe niż w populacji ogólnej. Lotan i wsp. przeanalizowali wyniki PTCP pod kątem spodziewanego wydłużenia życia [79]. Zgodnie z uzyskanymi wynikami stosowanie finasterydupowoduje zwiększenie spodziewanej długości życia o 0,3 do 1,7 miesią-ca. Patrick C. Walsh twierdzi, że efekt ten będzie o 60% mniejszy [80]. Finasteryd nie jest pozbawiony działań ubocznych (5-6% pacjentów), jego masowe stosowanie naraziłoby na nie wielu mężczyzn, którzy z wyżej wymienionych powodów nie odnieśliby również żadnych korzyści z takiej profilaktyki.Cowięcej,pomimozaobserwowanejredukcji częstości występowania raka stercza, PCPT nie udowodniło bezpośrednio wpływu finasterydunaumieralność[56].Należałoby więc zachować dużą ostrożność w stosowaniu finasterydujako profilaktykirakasterczawramachdziałańchemoprewencyjnych. Podobne wątpliwości występują w przypadku dutasterydu - wyniki badania REDUCE wskazują na spadek częstości występowania dotyczący jedynie raków o mniejszej złośliwości (Gleason ?6). W przypadku każdej chemoprewencji raka stercza należałoby dokładnie ustalić grupę pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z takiego postępowania, w celu uniknięcia narażania na ry-zyko wystąpienia działań ubocznych pacjentów, którzy nie odniosą korzyści z takiej profilaktyki. Zastosowanie diety w prewencji raka stercza nie wzbudza takich kontrowersji jak chemoprewencja, przede wszystkim dlatego, że sto-sowanie diety jest praktycznie pozbawione działań ubocznych, a nawet może przynieść pacjentom inne korzyści, np. zmniejszenie ryzyka chorób układu krążenia. Wyjątkiem są niektóre suplementy, np. selen i witamina D, które są toksyczne przy przedawkowaniu. Z drugiej jednak strony trudno o niezbite dowody skuteczności diety, ponieważ możliwości przeprowadzenia kontrolowanych prób klinicznych i oceny osobno produktów i witamin są bardzo ograniczone. Mimo to wydaje się, że można bezpiecznie zalecić odpowiednią dietę wszystkim, nawet młodym i bez czynników ryzyka raka stercza. Wobec nie do końca zdefiniowanejaktywnościbiologicznejzmiano charakterze HGPIN oraz małej liczby danych na temat znaczenia ASAP brak jest też zaleceń dotyczących ewentualnej chemoprewencji w przypadku zdiagnozowania HGPIN lub ASAP. Wydaje się jednak, że chemoprewencja w zmianach HGPIN mogłaby przynieść korzyści, jeżeli założyć, iż HGPIN jest etapem karcynogenezy. Zmiany ASAP uznaje się za nie do końca zdiagnozowany nowotwór, wobec czego nie wydaje się, że chemoprewencja miałaby w tym przypadku znaczenie. W przypadku zmian ASAP należałoby raczej doprowadzić diagnostykę raka stercza do punktu końcowego [81, 82, 83, 84]. Nie jest obecnie znana profilaktykarakasterczaoudowodnionejskuteczności przejawiającej się zmniejszeniem częstości występowania klinicznie istotnych przypadków raka stercza i związanym z tym zmniejszeniem śmiertelności z powodu tego nowotworu. Z drugiej strony rak stercza jest nowotworem o bardzo długim okresie karcynogenezy, którego szczyt występowania przypada na wiek starczy. Na podstawie obecnej wiedzy istnieją przesłanki, że bardziej celowe jest stosowanie profilaktykiukierunkowanejnazmniejszenieczęstości występowania nowotworów w ogóle niż ukierunkowanej wyłącznie na zmniejszenie ryzyka występowania raka stercza. Dlatego też wydaje się, że pacjentom młodym, bez rodzinnego występowania raka gruczołu krokowego należy zalecić prewencję za pomocą odpowiedniej diety, z uwzględnieniem suplementów diety. Jedyną grupą osób, u których stosowanie prewencji wydaje się uzasadnione, są osoby obciążone wywiadem rodzinnym. Brak jest jednak danych na temat tego rodzaju postępowania.
dr n. med. Miłosz Jasiński
dr n. med. Tomasz Drewa Piśmiennictwo
1. Fleshner N, Al Azab R. Prostate cancer chemoprevention update 2005. Can J Urol. 2005;12:2-4. |