Przegląd Urologiczny 2009/4 (56) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/4 (56) > Potencjalne możliwości zapobiegania rakowi stercza

Potencjalne możliwości zapobiegania rakowi stercza

Rak stercza jest najczęstszym rakiem występującym u mężczyzn i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów [1]. Częstość występowania raka stercza jest zróżnicowana geograficznie,najniższajestwkrajach azjatyckich, a najwyższa w USA i krajach skandynawskich [2]. Ryzyko zachorowania na raka stercza wynosi 14%, zaś po 60. roku życia wzrasta do 60% [3]. Z powodu tak dużej częstości występowania tego nowotworu jej zmniejszenie nawet o kilkanaście procent prawdopodobnie przełożyłoby się na wydłużenie życia wielu mężczyznom, dlatego tak istotne wydaje się skuteczne zapobieganie rakowi stercza.

Przyczyny powstawania raka stercza nie są dokładnie poznane. Dotychczasowe badania sugerują istotny wpływ zarówno czynników dziedzicznych, jak i środowiskowych. Ryzyko wystąpienia raka stercza zwiększa się wraz z częstością występowania raka stercza wśród krewnych probanta, bliższym stopniem pokrewieństwa i wcze-snym (przed 55. r.ż.) wiekiem wystąpienia choroby u krewnych. Rak stercza występujący u ojca lub brata znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia tego nowotworu. Ocenia się, że nawet do 15% może mieć podłoże dziedziczne o różnym mechanizmie dziedziczenia.

Rak stercza jest rzadko wykrywany przed 50. r.ż. Ryzyko jest wtedy mniejsze niż 0,1%. Rak stercza jest nowotworem rozwijającym się bardzo wolno. Proliferacja komórek w obrębie raka stercza jest wolna, szczególnie w guzie pierwotnym. Od wystąpienia pierwszych zmian charakterystycznych dla okresu inicjacji nowotworu do klinicznie jawnej choroby mija nawet 20 lat. Tak długi okres karcynogenezy stwarza możliwość prowadzenia działań zapobiegawczych.

Bardzo istotne jest określenie czasu, w którym należałoby rozpocząć te działania. Biorąc pod uwagę, iż najwięcej nowotworów wykrywa się w ósmej dekadzie życia, prewencję raka stercza być może należałoby rozpoczynać od 50. r.ż. Istnieją również sugestie, że prewencję należałoby rozpocząć już u mężczyzn w 30. r.ż., choć wniosek taki może okazać się zbyt daleko idący. Prewencja raka stercza może polegać na postępowaniu dotyczącym zarówno zmiany stylu życia, jak i stosowaniu leków i stanowi duże wyzwanie w dziedzinie urologii onkologicznej.

Dieta

Istnieją produkty spożywcze oraz czyste, wyizolowane składniki pożywienia, które mogą potencjalnie wpływać na częstość występowania raka stercza. Wykazano, iż zarówno zawartość tłuszczu w diecie, jak i odpowiedni skład tłuszczu mogą zapobiegać rakowi stercza. Wyniki wielu badań wskazują na istnienie zależności między ilością spożywanego tłuszczu a ryzykiem wystąpienia raka stercza [4, 5, 6, 7], choć niektóre badania nie potwierdzają takiej zależności [8, 9, 10]. Przyczyny tego zjawiska nie są dokładnie wyjaśnione. Proponuje się kilka teorii, które mogłyby wytłumaczyć powyższą obserwację.

Po pierwsze, możliwe jest, że określone kwasy tłuszczowe mają istotny wpływ na powstawanie raka stercza. Diety niskotłuszczowe, bogate w n-3 nienasycone kwasy tłuszczowe, redukują, a diety wysokotłuszczowe, obfitewn-6nienasyconekwasytłuszczowe,zwię-kszają ryzyko wystąpienia raka stercza. n-3 nienasycone kwasy tłuszczowe mogą modyfikowaćbiosyntezęprostaglandynieikosanoidów z kwasu arachidonowego poprzez kompetycyjne blokowanie cyklooksygenazy i lipooksygenazy, wpływając modulująco na stan zapalny i w ten sposób zmniejszać ryzyko rozwoju nowotworu. Z drugiej strony, wyniki niektórych badań sugerują, że spożywanie dużych ilości kwasu &-linolenowego, n-3 nienasyconego kwasu tłuszczowego, jest związane ze zwiększonym ryzykiem występowania raka stercza. Wysoki stosunek kwasu linolowego (n-6 nienasycony) do &-linolenowego w diecie był natomiast związany ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia raka stercza [11, 12, 13, 14].

Dieta śródziemnomorska, niskotłuszczowa, stosunkowo uboga w nasycone oraz n-6 nienasycone kwasy tłuszczowe, ale bogata w n-3 nienasycone kwasy tłuszczowe (owoce morza), antyoksydanty oraz witaminy z grupy B, może zmniejszać ryzyko powstawania różnych nowotworów, w tym raka stercza [15]. Występuje również zależność między spożywaniem ryb a ryzykiem powstawania raka gruczołu krokowego. Spożywanie ryb częściej niż 3 razy w tygodniu jest zwią-zane ze zmniejszoną częstością występowania raka stercza w porów-naniu do spożywania ryb rzadziej niż 2 razy w miesiącu [16, 17, 18].

Inna teoria tłumaczy zależność między spożyciem tłuszczów a wystę-powaniem raka stercza wpływem tłuszczów na metabolizm androgenów. Zwiększona zawartość tłuszczu w diecie koreluje ze zwiększonym poziomem testosteronu, a dieta niskotłuszczowa powoduje spadek poziomu androgenów [19, 20].

Możliwy jest również wpływ wolnych rodników. Reaktywne formy tlenu poprzez działanie uszkadzające DNA, systemy degradacji białek w komórce oraz uszkodzenia błon komórkowych mogą przyczyniać się do powstawania wielu nowotworów, a wykazano, że wysoka zawartość tłuszczów w diecie indukuje powstawanie wolnych rodników [21, 22, 23].

Pewnym pośrednim dowodem na słuszność teorii wolnorodnikowej w powstawaniu nowotworu stercza jest wpływ likopenu na częstość jego występowania. Likopen jest antyoksydantem obecnym w pomidorach i czerwonym arbuzie. Wysokie spożycie produktów pomidorowych koreluje ze zmniejszoną zapadalnością na raka stercza. Prewencyjne działanie likopenu zostało potwierdzone w kilku badaniach in vitro i in vivo [24, 25, 26, 27].

Modulujący wpływ na powstawanie raka stercza mają również inne produkty spożywcze, takie jak zielona herbata i soja. Spożycie zielonej herbaty jest wysokie w krajach azjatyckich, gdzie częstość występowania raka stercza jest niska. Zielona herbata zawiera katechiny, które mogą powodować zatrzymanie cyklu komórkowego, nasilać apoptozę i hamować syntezę insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) w liniach komórkowych raka stercza in vitro oraz in vivo [28, 29, 30, 31]. Niska częstość występowania raka stercza w Azji, gdzie spożycie produktów sojowych jest wysokie, spowodowała, iż soja jest również brana pod uwagę jako czynnik hamujący rozwój raka stercza. Soja zawiera izoflawony,związki,którepozadziałaniem antyoksydacyjnym powodują zatrzymanie cyklu komór-kowego i hamują proliferację komórek raka gruczołu krokowego. Wielu dopatruje się również działania prewencyjnego w stosowaniu witamin. Soja zawiera duże ilości witaminy E [32]. Witamina E jest antyoksydantem uznawanym za korzystnie działający w wielu chorobach. W badaniach laboratoryjnych wykazano wpływ witaminy E na indukcję apoptozy, hamowanie cyklu komórkowego oraz proliferacji komórek raka stercza zarówno in vitro, jak i in vivo [33, 34]. W badaniu przeprowadzonym w Finlandii na grupie 19 000 mężczyzn wykazano, że przyjmowanie witaminy E przez 4 lata spowodowało zmniejszenie zapadalności na raka gruczołu krokowego o 30%, a co ważniejsze także zmniejszenie śmiertelności [35, 36]. Nie zaobserwowano jednak istotnego wpływu witaminy E na częstość występowania innych nowotworów [37, 38].

Działanie przeciwnowotworowe wykazuje również witamina D. Witamina ta działa antyproliferacyjnie i proapoptotycznie na linie komórkowe raka stercza oraz innych nowotworów, a także stymuluje proces różnicowania komórek [39, 40, 41]. Ta ostatnia właściwość była wykorzystywana w eksperymentalnym leczeniu nowotworów. Prowadzone są obecnie badania mające zweryfikowaćdziałaniewitaminy D zapobiegające rakowi stercza.

Selen jest pierwiastkiem odgrywającym istotną rolę w obronie komórki przed stresem oksydacyjnym. Niedobór selenu jest związany ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory. [42]. W badaniu przeprowadzonym na 1312 mężczyznach wykazano, że przyjmowanie 200 ?g Se na dobę przez 10 lat zmniejszyło ryzyko wystąpienia raka stercza aż o 49% [43]. Podobnie jak witamina E, selen indukuje apoptozę, zatrzymanie cyklu komórkowego oraz wzmaga proces naprawy DNA w komórkach raka stercza in vitro i in vivo [44, 45]. Prowadzone jest obecnie badanie kliniczne SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) mające ocenić wpływ podaży selenu i witaminy E na częstość występowania raka stercza. Analiza dotychczasowych wyników tego badania wykazała, że podawanie selenu i witaminy E nie powoduje zmniejszenia częstości występowania raka stercza. Zakończenie badania jest zaplanowane na rok 2013 [46].

Chemoprewencja

Wobec małej ilości przekonujących dowodów na skuteczność diety oraz trudności w ocenie pojedynczych produktów poszukuje się nowych czynników mogących hamować powstawanie raka stercza. Istotną rolę w rozwoju raka stercza odgrywają androgeny, stąd hipo-teza, że związki modulujące metabolizm androgenów mogą zapobiegać powstawaniu tego nowotworu. 5-&-reduktaza jest enzymem przekształcającym testosteron w silniej działający dihydrotestosteron (DHT). Fakt, że nie obserwuje się przypadków raka stercza ani łagodnego rozrostu stercza (BPH) u osób z mutacją genu kodującego 5-&-reduktazę może wskazywać na istotne znaczenie 5-&-reduktazy i DHT w patogenezie raka gruczołu krokowego [47]. Warty odnotowania jest również fakt, że ekspresja 5-&-reduktazy typu 1 i 2 jest podwyższona w raku stercza, natomiast w łagodnym rozroście stercza podwyższona jest jedynie ekspresja typu 2 5-&-reduktazy [48, 49].

Finasteryd, antagonista 5-&-reduktazy typu 2, powoduje zmniejszenie objętości gruczołu krokowego i jest od dawna używany w leczeniu BPH [50]. Działanie finasteryduzapobiegającerakowisterczazostało ocenione w próbie klinicznej PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial). 18 882 mężczyzn powyżej 55. r.ż. z PSA < 3 mg/ml, bez odchyleń w badaniu palcem przez odbytnicę (DRE) otrzymywało finasteryd lub placebo. Częstość występowania raka stercza wśród mężczyzn otrzymujących finasterydbyłao24,8%niższaniżwgrupieotrzymującej placebo. Redukcja dotyczyła głównie raków o mniejszym stopniu złośliwości histologicznej (Gleason <=6). Częstość występowania raka o wysokim stopniu złośliwości (Gleason >=7) była natomiast wyższa w grupie otrzymującej finasterydwporównaniudo grupy przyjmującej placebo. Istnieje kilka możliwości wytłumaczenia przyczyn tego interesującego zjawiska. Finasteryd może być mniej efektywny w zmniejszaniu objętości raków o wyższym stopniu złośliwości histologicznej, może mieć na to wpływ wyższa ekspresja 5-&-reduktazy typu 1 (na który nie działa finasteryd).Możeto powodować większe różnice w wielkości raków nisko i wysoko zróżnicowanych [51]. Możliwe jest również, że finasterydzwiększaczułość PSA w przypadku raków o niskim stopniu zróżnicowania. W przypadku nowotworów nisko zróżnicowanych (Gleason >=7) spadek PSA spowodowany stosowaniem finasterydujestmniejszyniż przy nowotworach wysoko zróżnicowanych [52, 53]. Poza tym finasterydzmniejszaobjętośćsterczaitymsamymteoretyczniezwiększa prawdopodobieństwo wykrycia nowotworu o wysokim stopniu złośliwości podczas biopsji [54, 55]. Istnieje również hipoteza, że poprzez modulację reakcji na androgeny finasterydprowadzi do zmian genetycznych manifestujących się bardziej złośliwym fenotypem. Nie zaobserwowano jednak zależności między czasem ekspozycji na finasterydaczęstościąwystępowanianiskozróżnicowanych raków stercza.

Stosowanie finasterydujestzwiązanezwystępowaniemdziałańubocznych, przede wszystkim zaburzeń funkcji seksualnych (6%), u niewielkiej grupy także mastodynii i ginekomastii [56]. Skutki uboczne są na pewno czynnikiem, który ograniczy w przyszłości populację osób stosujących finasterydjakolekchemoprewencyjny.

Dutasteryd, podobnie jak finasteryd,jestblokerem5-&-reduktazy.W odróżnieniu od finasterydublokujezarównotyp1,jaki2enzymu.W badaniach u pacjentów cierpiących z powodu BPH dutasteryd zmniejszał częstość wskazań do biopsji stercza o 50% [57]. W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów zakwalifikowanychdo radykalnej prostatektomii podawanie dutasterydu przez 4 miesiące przed operacją powodowało 40-procentową redukcję objętości guza w porównaniu z grupą kontrolną [58]. Działanie dutasterydu w prewencji raka stercza jest obecnie oceniane w próbie klinicznej REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), w której bierze udział ponad 8000 mężczyzn w wieku 50-75 lat, z PSA 2,5-10 i ujemnym wynikiem biopsji stercza. Wyniki tej próby zostały przedstawione na konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego w Chicago 4 maja 2009 roku. Dutasteryd zmniejszył o 23% częstość występowania raków stercza u stosujących go mężczyzn w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Redukcja ta dotyczyła jednak, podobnie jak w przypadku finasterydu,raków o mniejszym stopniu złośliwości histologicznej (Gleason <=6). Dutasteryd nie zmieniał częstości występowania nowotworów o wysokim stopniu złośliwości (Gleason >=7).

Toremifen jest selektywnym modyfikatoremreceptoraestrogenowego (SERM) stosowanym w leczeniu raka piersi. W badaniach na zwierzętach wykazano, że estrogeny odgrywają ważną rolę w powstawaniu i leczeniu raka stercza. Toremifen zmniejsza częstość występowania nowotworu w mysim modelu raka stercza [59]. W badaniu przeprowadzonym na 514 mężczyznach, u których stwierdzono HGPIN, toremifen w dawce 20 mg wykazywał korzy-stne działanie w porównaniu z placebo, zmniejszając częstość występowania raka (24,4% vs 31,2%) [60].

W przypadku stosowania leków chemoprewencyjnych, takich jak finasteryd,toremifenczydutasteryd,należybraćpoduwagęwystępowanie pewnego odsetka działań ubocznych.

Leki, które mogłyby mieć znaczenie w chemoprewencji raka stercza

Statyny, leki stosowane w profilaktycezawałusercaiudarumózgu,wzbudziły również zainteresowanie jako leki mogące znaleźć zasto-sowanie w chemoprewencji raka stercza. Statyny obniżają poziom cholesterolu w surowicy, a istnieją dane wskazujące na związek między cholesterolem a rakiem gruczołu krokowego [61, 62, 63, 64]. Statyny wykazują również hamujący wpływ na proliferację komórek raka stercza in vitro [65, 66].

Wyniki prób klinicznych badających związek między przyjmowaniem statyn a ryzykiem wystąpienia raka stercza nie są jednak jednoznaczne i nie potwierdzają istnienia takiego związku [67, 68].

Lonidamina to inhibitor heksokinazy, enzymu biorącego udział w beztlenowej glikolizie i z tego powodu znajduje zastosowanie w le-czeniu nowotworów - komórki nowotworowe często są niedotlenione i dlatego zależne od metabolizmu beztlenowego [69].

Stercz jest narządem, w którym beztlenowa glikoliza odgrywa dużą rolę [70]. Selektywny inhibitor beztlenowej glikolizy powinien więc wpływać na jego metabolizm i funkcje.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że lonidamina powoduje zmniejszenie objętości gruczołu krokowego [71] oraz indukuje apoptozę w komórkach raka stercza in vitro [72]. W badaniach przeprowadzonych we Włoszech wykazano korzystne działanie lonidaminy u pacjentów z BPH [73]. Duża próba kliniczna III fazy nie potwierdziła skuteczności lonidaminy w leczeniu BPH w porównaniu z placebo i została zakończona ze względu na hepatotoksyczność lonidaminy.

Wnioski

Ze względu na dużą częstość występowania raka stercza możliwość zmniejszenia tej częstości jest atrakcyjna. Jeżeli istnieje metoda zapo-biegania rakowi stercza o potwierdzonej skuteczności, to powinna ona być teoretycznie stosowana u jak największej grupy mężczyzn. Wyniki PCPT sugerują, że taka metoda istnieje - podawanie finaste-rydu spowodowało niemal 25-procentowy spadek częstości występo-wania raka stercza. Czy w takim razie nie warto zalecić przyjmowania finasteryduwszystkimmężczyznompo55.r.ż.?Przedpodjęciemtakiej decyzji należałoby się zastanowić, czy takie postępowanie przyniesie pacjentom rzeczywiste korzyści pod postacią zmniejszonej umieralności. Co prawda zaobserwowany wzrost częstości występowania raków nisko zróżnicowanych (Gleason >7) w grupie przyjmującej finasterydnajprawdopodobniejniebyłrzeczywistymefektem, lecz jedynie wynikiem zwiększenia czułości PSA oraz redukcji objętości gruczołu, ale nie zmienia to faktu, że finasteryd nie zmniejsza częstości występowania raków nisko zróżnicowanych, które można z całą pewnością zaliczyć do istotnych klinicznie [74, 75]. Profilaktykataniemawięcwpływunarakiowysokimstopniuzłośliwości, związane z dużym ryzykiem progresji i zgonu, a jedynie na te o mniejszym stopniu złośliwości, które cechuje powolna progresja [76, 77].

Warto również zastanowić się, o ile zmniejszenie częstości występowania raków o mniejszej złośliwości (Gleason ?6) spowodowane stosowaniem finasteryduprzyczynisiędowydłużeniażycia.Rakstercza o mniejszej złośliwości (Gleason ?6) związany jest z 4-8-pro-centowym ryzykiem zgonu w ciągu 15 lat [78]. Jest to ryzyko nieznacznie tylko wyższe niż w populacji ogólnej. Lotan i wsp. przeanalizowali wyniki PTCP pod kątem spodziewanego wydłużenia życia [79]. Zgodnie z uzyskanymi wynikami stosowanie finasterydupowoduje zwiększenie spodziewanej długości życia o 0,3 do 1,7 miesią-ca. Patrick C. Walsh twierdzi, że efekt ten będzie o 60% mniejszy [80].

Finasteryd nie jest pozbawiony działań ubocznych (5-6% pacjentów), jego masowe stosowanie naraziłoby na nie wielu mężczyzn, którzy z wyżej wymienionych powodów nie odnieśliby również żadnych korzyści z takiej profilaktyki.Cowięcej,pomimozaobserwowanejredukcji częstości występowania raka stercza, PCPT nie udowodniło bezpośrednio wpływu finasterydunaumieralność[56].Należałoby więc zachować dużą ostrożność w stosowaniu finasterydujako profilaktykirakasterczawramachdziałańchemoprewencyjnych. Podobne wątpliwości występują w przypadku dutasterydu - wyniki badania REDUCE wskazują na spadek częstości występowania dotyczący jedynie raków o mniejszej złośliwości (Gleason ?6). W przypadku każdej chemoprewencji raka stercza należałoby dokładnie ustalić grupę pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z takiego postępowania, w celu uniknięcia narażania na ry-zyko wystąpienia działań ubocznych pacjentów, którzy nie odniosą korzyści z takiej profilaktyki.

Zastosowanie diety w prewencji raka stercza nie wzbudza takich kontrowersji jak chemoprewencja, przede wszystkim dlatego, że sto-sowanie diety jest praktycznie pozbawione działań ubocznych, a nawet może przynieść pacjentom inne korzyści, np. zmniejszenie ryzyka chorób układu krążenia. Wyjątkiem są niektóre suplementy, np. selen i witamina D, które są toksyczne przy przedawkowaniu. Z drugiej jednak strony trudno o niezbite dowody skuteczności diety, ponieważ możliwości przeprowadzenia kontrolowanych prób klinicznych i oceny osobno produktów i witamin są bardzo ograniczone. Mimo to wydaje się, że można bezpiecznie zalecić odpowiednią dietę wszystkim, nawet młodym i bez czynników ryzyka raka stercza.

Wobec nie do końca zdefiniowanejaktywnościbiologicznejzmiano charakterze HGPIN oraz małej liczby danych na temat znaczenia ASAP brak jest też zaleceń dotyczących ewentualnej chemoprewencji w przypadku zdiagnozowania HGPIN lub ASAP. Wydaje się jednak, że chemoprewencja w zmianach HGPIN mogłaby przynieść korzyści, jeżeli założyć, iż HGPIN jest etapem karcynogenezy. Zmiany ASAP uznaje się za nie do końca zdiagnozowany nowotwór, wobec czego nie wydaje się, że chemoprewencja miałaby w tym przypadku znaczenie. W przypadku zmian ASAP należałoby raczej doprowadzić diagnostykę raka stercza do punktu końcowego [81, 82, 83, 84].

Nie jest obecnie znana profilaktykarakasterczaoudowodnionejskuteczności przejawiającej się zmniejszeniem częstości występowania klinicznie istotnych przypadków raka stercza i związanym z tym zmniejszeniem śmiertelności z powodu tego nowotworu. Z drugiej strony rak stercza jest nowotworem o bardzo długim okresie karcynogenezy, którego szczyt występowania przypada na wiek starczy.

Na podstawie obecnej wiedzy istnieją przesłanki, że bardziej celowe jest stosowanie profilaktykiukierunkowanejnazmniejszenieczęstości występowania nowotworów w ogóle niż ukierunkowanej wyłącznie na zmniejszenie ryzyka występowania raka stercza. Dlatego też wydaje się, że pacjentom młodym, bez rodzinnego występowania raka gruczołu krokowego należy zalecić prewencję za pomocą odpowiedniej diety, z uwzględnieniem suplementów diety. Jedyną grupą osób, u których stosowanie prewencji wydaje się uzasadnione, są osoby obciążone wywiadem rodzinnym. Brak jest jednak danych na temat tego rodzaju postępowania.

dr n. med. Miłosz Jasiński
Oddział Urologii Onkologicznej, Centrum Onkologii im. prof. F. Łukaszczyka w Bydgoszczy

dr n. med. Tomasz Drewa
Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej Collegium Medicum UMK
w Bydgoszczy

Piśmiennictwo

1. Fleshner N, Al Azab R. Prostate cancer chemoprevention update 2005. Can J Urol. 2005;12:2-4.

2. Sakr WA, Grignon DJ, Crissman JD, et al. High grade prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic adenocarcinoma between the ages of 20-69: an autopsy study of 269 cases. In Vivo. 1994;8:439-443.

3. Breslow N, Chan CW, Dhom G, et al. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. The International Agency for Research on Cancer, Lyons, France. Int J Cancer. 1977;20:680-688.

4. Kolonel LN, Yohsizawa CN, Hankiin JH: Diet and prostatic cancer: A case-control study in Hawaii. Am J Epidemiol. 1988;127:999-1012.

5. Slattery ML, Schumacher MC, West DB, Robinson LM, French TK. Food-consumption trends between adolescent and adult years and subsequent risk of prostate cancer. Am J Clin Nutr. 1990;52:752-757.

6. Talamini R, Franceschi S, La Vecchia C, Serraino D, Barra S, Negri E. Diet and prostatic cancer: a case-control study in northern Italy. Nutr Cancer. 1992;18(3):277-86.

7. West DW, Slattery ML, Robison LM, French TK, Mahoney AW. Adult dietary intake and prostate cancer risk in Utah: a case-control study with special emphasis on aggressive tumors. Cancer Causes Control. 1991 Mar;2(2):85-94.

8. Schuurman AG, van den Brandt PA, Dorant E, Brants HA, Goldbohm RA. Association of energy and fat intake with prostate carcinoma risk: results from the Netherlands Cohort Study. Cancer 1999; 86: 1019-1027.

9. Khor GL. Dietary fat quality: a nutritional epidemiologist's view. Asia Pac J Clin Nutr 2004; 13(Suppl): S22.

10. Shike M, Latkany L, Riedel E, Fleisher M, Schatzkin A, Lanza E, Corle D, Begg CB. Lack of effect of a low-fat, high-fruit, -vegetable, and -fiber diet on serum prostate-specific antigen of men without prostate cancer: results from a randomized trial. J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3592-8.

11. De Stefani E, Deneo-Pellegrini H, Boffetta P, Ronco A, Mendilaharsu M. Alpha-linolenic acid and risk of prostate cancer: a case-control study in Uruguay. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000;9:335-338.

12. Ramon JM, Bou R, Romea S, et al. Dietary fat intake and prostate cancer risk: a case-control study in Spain. Cancer Causes Control. 2000;11:679-685.

13. Ohno Y, Yoshida O, Oishi K, Okada K, Yamabe H, Schroeder FH. Dietary beta-carotene and cancer of the prostate: a case-control study. Cancer Res. 1988;48:1131-1136.

14. Veierod MB, Laake P, Thelle DS. Dietary fat intake and risk of prostate cancer: a prospective study of 25,708 Norwegian men. Int J Cancer. 1997;73:634-638.

15. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation. 1999 Feb 16;99(6):779-85.

16. Terry P, Lichtenstein P, Feychting M, Ahlbom A, Wolk A. Fatty fish consumption and risk of prostate cancer. Lancet. 2001 Jun 2;357(9270):1764-6.

17. Leitzmann MF, Stampfer MJ, Michaud DS, Augustsson K, Colditz GC, Willett WC, Giovannucci EL. Dietary intake of n-3 and n-6 fatty acids and the risk of prostate cancer. Am J Clin Nutr. 2004 Jul;80(1):204-16.

18. Augustsson K, Michaud DS, Rimm EB, Leitzmann MF, Stampfer MJ, Willett WC, Giovannucci E. A prospective study of intake of fish and marine fatty acids and prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003 Jan;12(1):64-7.

19. Dorgan JF, Judd JT, Longcope C, et al. Effects of dietary fat and fiber on plasma and urine androgens and estrogens in men: a controlled feeding study. Am J Clin Nutr. 1996;64:850-855.

20. Habito RC, Ball MJ. Postprandial changes in sex hormones after meals of different composition. Metabolism. 2001;50:505-511.

21. Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005;174:1065-1069.

22. Shackelford RE, Kaufmann WK, Paules RS. Cell cycle control, checkpoint mechanisms, and genotoxic stress. Environ Health Perspect. 1999;107:5-24.

23. Esposito F, Russo L, Russo T, Cimino F. Retinoblastoma protein dephosphorylation is an early event of cellular response to prooxidant conditions. FEBS Lett. 2000;470:211-215.

24. Venketeswaran V, Fleshner NE, Sugar LM, Klotz LH. Antioxidants block prostate cancer in lady transgenic mice. Cancer Res. 2004;64:5891-5896.

25. Kanagaraj P, Vijayababu MR, Ravisankar B, Anbalagan J, Aruldhas MM, Arunakaran J. Effect of lycopene on insulin-like growth factor-I, IGF binding protein-3 and IGF type-I receptor in prostate cancer cells. J Cancer Res Clin Oncol 2007;133:351-359.

26. Limpens J, Schröder FH, de Ridder CM, Bolder CA, Wildhagen MF, Obermüller-Jevic UC, Krämer K, van Weerden WM. Combined lycopene and vitamin E treatment suppresses the growth of PC-346C human prostate cancer cells in nude mice. J Nutr. 2006 May;136(5):1287-93.

27. Siler U, Barella L, Spitzer V, Schnorr J, Lein M, Goralczyk R, Wertz K. Lycopene and vitamin E interfere with autocrine/paracrine loops in the Dunning prostate cancer model. FASEB J. 2004 Jun;18(9):1019-21.

28. Hastak K, Agarwal MK, Mukhtar H, Agarwal ML. Ablation of either p21 or Bax prevents p53-dependent apoptosis induced by green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate. FASEB J. 2005;19:789-791.

29. Adhami VM, Siddiqui IA, Ahmad N, Gupta A, Mukhtar H. Oral consumption of green tea polyphenols inhibits insulin-like growth factor-I-induced signaling in an autochthonous mouse model of prostate cancer. Cancer Res. 2004;64:8715-8722.

30. Sartor l, Pezzato E, Dona M, et al. Prostate carcinoma and green tea: (-)epigallocatechin-3-gallate inhibits inflammation-triggered MMP-2 activation and invasion in murine TRAMP model. Int J Cancer. 2004;112:823-829.

31. Patel SP, Hotston M, Kommu S, Persad RA. The protective effects of green tea in prostate cancer. BJU Int. 2005;96:1212-1214.

32. Goetzl MA, Van Veldhuizen PJ, Thrasher JB. Effects of soy phytoestrogens on the prostate. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007;10(3):216-23.

33. Fleshner NE. Vitamin E and prostate cancer. Urol Clin North Am. 2002;29:107-113.

34. Venketeswaran V, Fleshner NE, Klotz L. Modulation of cell proliferation and cell cycle regulators by vitamin E in human prostate carcinoma cell lines. J Urol. 2002;168(4 Pt1):1578-1582.

35. Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J, et al. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst. 1998;90:440-446.

36. Kirsh VA, Hayes RB, Mayne ST, et al. Supplemental and dietary vitamin E, beta-carotene, and vitamin C intakes and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2006;98:245-254.

37. Lee IM, Cook NR, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Jul 6;294(1):56-65.

38. Alkhenizan A, Hafez K. The role of vitamin E in the prevention of cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Saudi Med. 2007 Nov-Dec;27(6):409-14.

39. Masuda S, Jones G. Promise of vitamin D analogues in the treatment of hyperproliferative conditions. Mol Cancer Ther. 2006 Apr;5(4):797-808.

40. Peehl DM, Krishnan AV, Feldman D. Pathways mediating the growth-inhibitory actions of vitamin D in prostate cancer. J Nutr. 2003 Jul;133(7 Suppl):2461S-2469S.

41. Stewart LV, Weigel NL. Vitamin D and prostate cancer. Exp Biol Med (Maywood). 2004 Apr;229(4):277-84.

42. Clark LC, Combs GF, Turnbull BW, et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin: a randomized controlled trial. JAMA. 1996;276:1957-1963.

43. Reid ME, Duffield-Lillico AJ, Slate E, Natarajan N, Turnbull B, Jacobs E, Combs GF Jr, Alberts DS, Clark LC, Marshall JR. The nutritional prevention of cancer: 400 mcg per day selenium treatment. Nutr Cancer. 2008 Mar-Apr;60(2):155-63.

44. Venketeswaran V, Klotz L, Fleshner NE. Selenium modulation of cell proliferation and cell cycle biomarkers in human prostate carcinoma cell lines. Cancer Res. 2002;62:2540-2545.

45. Nelson MA, Reid M, Duffield-Lillico AJ, Marshall JR. Prostate cancer and selenium. Urol Clin North Am. 2002;29:67-70.

46. Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, et al. SELECT: the selenium and vitamin E cancer prevention trial. Urol Oncol. 2003;21:59-65.

47. Imperato-McGinley J, Zhu YS. Androgens and male physiology the syndrome of 5alpha-reductase-2 deficiency. Mol Cell Endocrinol. 2002 Dec 30;198(1-2):51-9.

48. Thomas LN, Lazier CB, Gupta R, Norman RW, Troyer DA, O'Brien SP, Rittmaster RS. Differential alterations in 5alpha-reductase type 1 and type 2 levels during development and progression of prostate cancer. Prostate. 2005 May 15;63(3):231-9.

49. Titus MA, Gregory CW, Ford OH 3rd, Schell MJ, Maygarden SJ, Mohler JL. Steroid 5alpha-reductase isozymes I and II in recurrent prostate cancer. Clin Cancer Res. 2005 Jun 15;11(12):4365-71.

50. Kaplan SA, McConnell JD, Roehrborn CG, et al. , and Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. Combination therapy with doxazosin and finasteride for benign prostatic hyperplasia in patients with lower urinary tract symptoms and a baseline total prostate volume of 25 ml or greater. J Urol. 2006;175:217-220.

51. Thomas LN, Douglas RC, Lazier CB, Gupta R, Norman RW, Murphy PR, Rittmaster RS, Too CK. Levels of 5alpha-reductase type 1 and type 2 are increased in localized high grade compared to low grade prostate cancer. J Urol. 2008 Jan;179(1):147-51.

52. Thompson IM, Chi C, Ankerst DP, Goodman PJ, Tangen CM, Lippman SM et al: Effect of finasteride on the sensitivity of PSA for detecting prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2006;98: 1128.

53. Thompson IM, Chen C, Goodman P, et al. Comparison of the operating characteristics of PSA for prostate cancer detection for finasteride and placebo in the prostate cancer prevention trial. J Urol. 2006;175:153.

54. Kulkarni GS, Al-Azab R, Lockwood G, et al. Evidence for a biopsy derived grade artifact among larger prostate glands. J Urol. 2006;175:505-509.

55. Marks LS, Partin AW, Dorey FJ, et al. Long-term effects of finasteride on prostate tissue composition. Urology. 1999; 53:574-580.

56. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349:215-224.

57. Andriole G, Bostwick D, Brawley O, et al. Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol. 2004;172:1314-1317.

58. Gleave M, Qian J, Andreou C, et al. The effects of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride on localized prostate cancer?results from a 4-month pre-radical prostatectomy study. Prostate. 2006;66:1674-1685.

59. Raghow S, Hooshdaran MZ, Katiyar S, Steiner MS. Toremifene prevents prostate cancer in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model. Cancer Res. 2002;62:1370-1376.

60. Price D, Stein B, Sieber P, et al. Toremifene for the prevention of prostate cancer in men with high grade prostatic intraepithelial neoplasia: results of a double-blind, placebo controlled, phase IIB clinical trial. J Urol. 2006;176:965-970.

61. Wuermli L, Joerger M, Henz S, Schmid HP, Riesen WF, Thomas G, Krek W, Cerny T, Gillessen S. Hypertriglyceridemia as a possible risk factor for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2005;8:316-20.

62. Freeman MR, Solomon KR. Cholesterol and prostate cancer. J Cell Biochem 2004;91:54-69.

63. Homma Y, Kondo Y, Kaneko M, Kitamura T, Nyou WT, Yanagisawa M, Yamamoto Y, Kakizoe T. Promotion of carcinogenesis and oxidative stress by dietary cholesterol in rat prostate. Carcinogenesis 2004;25:1011-4.

64. Zhuang L, Lin J, Lu ML, Solomon KR, Freeman MR. Cholesterolrich lipid rafts mediate akt-regulated survival in prostate cancer cells. Cancer Res 2002;62:2227-31.

65. Sivaprasad U, Abbas T, Dutta A. Differential efficacy of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors on the cell cycle of prostate cancer cells. Mol Cancer Ther 2006;5:2310-6.

66. Shibata MA, Kavanaugh C, Shibata E, Abe H, Nguyen P, Otsuki Y, Trepel JB, Green JE. Comparative effects of lovastatin on mammary and prostate oncogenesis in transgenic mouse models. Carcinogenesis 2003;24:453-9.

67. Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statins and cancer risk: a meta-analysis. JAMA 2006;295:74-80.

68. Bonovas S, Filioussi K, Sitaras NM. Statin use and the risk of prostate cancer: A metaanalysis of 6 randomized clinical trials and 13 observational studies. Int J Cancer 2008;123:899-904.

69. Robustelli Dela Cuna G, Pedrazzoli P. Toxicity and clinical tolerance of lonidamine. Semin Oncol. 1991;18:18-22.

70. Brawer MK. Lonidamine: basic science and rationale for treatment of prostatic proliferative disorders. Rev Urol. 2005;7(suppl 7):S21-S26.

71. Heywood R, James RW, Barcellona PS, et al. Toxicological studies on 1-substituted indazole-3-carboxylic acids. Chemotherapy. 1981;27(suppl 2):91-97.

72. Roehrborn CG. The Development of Lonidamine for Benign Prostatic Hyperplasia and Other Indications. Rev Urol. 2005; 7(Suppl 7): S12-S20.

73. Ditonno P, Battaglia M, Selvaggio O, et al. Clinical evidence supporting the role of lonidamine for the treatment of BPH. Rev Urol. 2005;7(suppl 7):S27-S33.

74. Cohen YC, Liu KS, Heyden NL, Carides AD, Anderson KM, Daifotis AG, Gann PH. Detection bias due to the effect of finasteride on prostate volume: a modeling approach for analysis of the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst. 2007 Sep 19;99(18):1366-74.

75. Lucia MS, Epstein JI, Goodman PJ, Darke AK, Reuter VE, Civantos F, Tangen CM, Parnes HL, Lippman SM, La Rosa FG, Kattan MW, Crawford ED, Ford LG, Coltman CA Jr, Thompson IM. Finasteride and high-grade prostate cancer in the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst. 2007 Sep 19;99(18):1375-83.

76. Walsh PC. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. J Urol. 2005 Oct;174(4 Pt 1):1292-3.

77. Parker C, Muston D, Melia J, Moss S, Dearnaley D. A model of the natural history of screen-detected prostate cancer, and the effect of radical treatment on overall survival. Br J Cancer. 2006 May 22;94(10):1361-8.

78. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, et al: Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 280:975-980, 1998.

79. Lotan Y, Cadeddu JA, Lee JJ, Roehrborn CG and Lippman SM. Implications of the Prostate Cancer Prevention Trial: A decision analysis model of survival outcomes. J Clin Oncol, 23: 1911-1920, 2005.

80. Walsh PC. Implications of the Prostate Cancer Prevention Trial, a decision analysis model of survival outcomes. J Urol 2005, 174, 1293-1294.

81. Bostwick DG. High grade intraepithelial neoplasia. The most likely precursor of prostate cancer. Cancer 1995, 75: 1823-1836.

82. Bostwick DG. Prospective origins of prostate carcinoma. Prostatic intraepithelial neoplasia and atypical adenomatous hyperplasia. Cancer 1996, 78: 330-336.

83. Ouyang RC, Kenwright DN, Nacey JN, Delahunt B. The presence of atypical small acinar proliferation in prostate needle biopsy is predictive of carcinoma on subsequent biopsy. BJU International 2001: 87, 70-74.

84. Scattoni V, Roscigno M, Freschi M, Briganti A, Fantini GV, Bertini R, Salonia A, Montorsi F, Rigatti P. Predictors of prostate cancer after initial diagnosis of atypical small acinar proliferation at 10 to 12 core biopsies. Urology 2005, Nov;66(5):1043-7.