Przegląd Urologiczny 2009/2 (54) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/2 (54) > Praktyczne implikacje leczenia pęcherza...

Praktyczne implikacje leczenia pęcherza nadreaktywnegou mężczyzn - opinia ekspertów

Definicja

Pęcherz nadreaktywny (OAB) to występowanie parć naglących oraz częstomoczu dziennego i/lub nocnego z nietrzymaniem moczu lub bez, przy braku lokalnych czynników, które mogłyby tłumaczyć powstanie takich objawów. „Pęcherz nadreaktywny” (OAB) to rozpoznanie postawione na pod-stawie istnienia pewnych objawów chorobowych, „nadreaktywność wypieracza pęcherza moczowego” (OAD) jest natomiast obiektywnym stwierdzeniem skurczy wypieracza podczas badania urodynamicznego.

Rozpoznanie

    Aby rozpoznać pęcherz nadreaktywny, należy wykluczyć lokalne czynniki, które mogą powodować objawy podobne do nadreaktywności (tj. parcia, częstomocz itp.). Do tych miejscowych czynników należą:
  • infekcje dróg moczowych
  • nowotwory dróg moczowych
  • ciała obce, kamica dróg moczowych
  • zaleganie moczu po mikcji

Badania

Aby rozpoznać pęcherz nadreaktywny, konieczne jest wykonanie wielu badań.

    Badania podstawowe:
  • ultrasonografia przezbrzuszna z oceną zalegania moczu po mikcji
  • badanie ogólne moczu (norma: <10 leukocytów, <10 erytrocytów)
  • posiew moczu (norma: jałowy)
    Badania uzupełniające:
  • cystoskopia (w wybranych przypadkach, przy podejrzeniu w badaniu USG kamicy pęcherza, guza pęcherza, ciała obcego oraz w przypadku krwinkomoczu i krwiomoczu)
  • badanie urodynamiczne (badanie wykonywane, gdy leczenie empiryczne jest nieskuteczne oraz w przypadku wątpliwości diagnostycznych, a także w pęcherzu nadreaktywnym w przebiegu chorób neurologicznych)
  • cytologia osadu moczu

Podział pęcherza nadreaktywnego u mężczyzn

Nadreaktywność pęcherza moczowego może mieć charakter idiopatyczny (przyczyna jej powstania nie jest znana), może być wtórna do operacji na dolnych drogach moczowych (np. po prostatektomii radykalnej), po radioterapii, wtórna do chorób układu moczowego (np. jako odpowiedź pęcherza na przeszkodę - gruczolak stercza) lub też może być spowodowana chorobami neurologicznymi (choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, udar mózgu, uraz rdzenia kręgowego i in.).

    BTak więc z praktycznego punktu widzenia oraz z uwagi na sposób postępowania nadreaktywność u mężczyzn można podzielić na:
  • idiopatyczną
  • w przebiegu schorzeń neurologicznych
  • wtórną, w odpowiedzi na przeszkodę podpęcherzową
  • przetrwałą, po operacjach przeszkody podpęcherzowej
  • de novo, po operacjach gruczołu krokowego, po operacjach w obrębie miednicy mniejszej, po naświetlaniach narządów miednicy mniejszej

Krótka charakterystyka poszczególnych grup

1. Nadreaktywność idiopatyczna
Idiopatyczny pęcherz nadreaktywny może być spowodowany zabu-rzeniami na poziomie lokalnych połączeń nerwowo-mięśniowych. Dwie najbardziej uznane teorie to teoria miogenna, sugerująca zabu-rzenia w czynności skurczowej mięśnia wypieracza i jego nadwrażli-wość na bodźce, oraz neurogenna, sugerująca zaburzenia w unerwieniu pęcherza moczowego jako przyczynę powstania nadreaktywności. Badania, które wykazały neuronalną czynność cholinergiczną urotelium, pozwalają na stwierdzenie, że w każdym przypadku nadreaktywności biorą udział zarówno czynnik mięśniowy (miofibroblasty), jak i neuronalny (receptory oraz włókna nerwowe).

    Cele leczenia
  • eliminacja parć naglących
  • zmniejszenie częstomoczu
  • eliminacja nietrzymania moczu

Czas trwania leczenia
Terapia lekami antycholinergicznymi powinna trwać co najmniej 3 miesiące, po tym okresie można odstawić lek i powrócić do niego w przypadku nawrotu dolegliwości. Bardzo istotne, by lek powodował jak najmniej objawów niepożądanych, tak aby chory nie zaprze-stawał leczenia z tego powodu. Kolejną ważną cechą leków stosowanych w leczeniu tej postaci nadreaktywności jest brak wpływu leku na fazę opróżniania (brak zalegania po mikcji) oraz długi czas półtrwania, umożliwiający stałą blokadę receptorów muskarynowych w fazie napełniania.

2. Nadreaktywność w przebiegu chorób neurologicznych
Nadreaktywność w przebiegu chorób układu nerwowego może być spowodowana zaburzeniami transmisji neuronalnej na poziomie rdzenia kręgowego (uraz rdzenia) lub upośledzeniem hamowania na poziomie kory mózgu (choroba Parkinsona, choroba Alzheimera) bądź też obydwoma tymi mechanizmami (stwardnienie rozsiane). Aktywują się wówczas nowe szlaki nerwowe i dochodzi do wzmożonej stymulacji receptorów muskarynowych.

Czas trwania leczenia
Z uwagi na stały charakter dysfunkcji, leczenie lekami antycholinergicznymi w przypadku nadreaktywności neurogennej powinno trwać cały czas. Nie jest możliwe zaprzestanie przyjmowania leku. Z tego powodu preferowane są długodziałające preparaty o możliwej do zwiększania dawce (w przypadku niedostatecznej odpowiedzi), które mają minimalny wpływ na fazę opróżniania pęcherza.

3. Nadreaktywność wtórna do przeszkody podpęcherzowej
Gdy pojawia się przeszkoda (np. gruczolak stercza), pęcherz moczo-wy przerasta, aby sprostać zadaniu usunięcia moczu na zewnątrz przy obecności przeszkody. Ten przerost powoduje zaburzenia w unerwieniu i ukrwieniu mięśnia pęcherza, co w konsekwencji doprowadza do jego nadpobudliwości (nadreaktywności) na drodze m.in. nadwrażliwości poodnerwieniowej. Nadwrażliwość poodner-wieniowa oznacza, że receptory muskarynowe są bardziej wrażliwe na mniejsze ilości acetylocholiny. W przypadku nadreaktywności wtórnej do przeszkody konieczne jest leczenie skojarzone - przeszko-dy i nadreaktywności. Usunięcie przeszkody poprawia co prawda przepływ cewkowy, ale wycofanie się zmian wtórnych w mięśniu wypieraczu wymaga już dłuższego czasu.

    Cele leczenia
  • zmniejszenie/eliminacja przeszkody podpęcherzowej
  • zmniejszenie/eliminacja parć naglących
  • zmniejszenie/eliminacja częstomoczu i nokturii
  • eliminacja nietrzymania moczu

Czas trwania leczenia
Leczenie skojarzone (leki antycholinergiczne i leki alfaadrenolityczne) w przypadku nadreaktywności wtórnej do przeszkody powin-no trwać aż do ustąpienia objawów związanych z fazą napełniania (parcia, częstomocz). Leki antycholinergiczne starszych generacji (np. oxybutynina), w odróżnieniu od leków nowych generacji, są przeciwwskazane w tej grupie pacjentów, ponieważ mogą zwiększyć zaleganie moczu w pęcherzu lub spowodować zatrzymanie moczu. Leki antycholinergiczne zawsze należy kojarzyć z leczeniem samej przeszkody.

4. Nadreaktywność przetrwała, po usunięciu przeszkody podpęcherzowej
Jak już wspomniano powyżej, usunięcie przeszkody nie powoduje automatycznego ustąpienia nadreaktywności pęcherza moczowego. Jest to związane z czasem potrzebnym do wycofania się zmian wtórnych w wypieraczu, spowodowanych przeszkodą. Stąd część pacjentów po operacjach gruczolaka stercza nadal zgłasza objawy pęcherza nadreaktywnego.

    Cele leczenia
  • eliminacja parć naglących
  • zmniejszenie częstomoczu i nokturii
  • eliminacja nietrzymania moczu

Czas trwania leczenia
Leczenie lekami antycholinergicznymi powinno się prowadzić aż do ustąpienia objawów. W przypadku oporności na leczenie antycholinergiczne należy wykonać ocenę zalegania moczu po mikcji oraz badanie urodynamiczne, aby wykluczyć przetrwałą przeszkodę podpęcherzową.

5. Nadreaktywność de novo, po operacjach gruczołu krokowego, po operacjach w obrębie miednicy mniejszej, po naświetlaniach narządów miednicy mniejszej
Nadreaktywność powstała po zabiegach w obrębie miednicy mniejszej jest związana z uszkodzeniem unerwienia doprowadzającego do pęcherza moczowego na poziomie zwojów (np. operacje jelita grubego), na poziomie nerwów unerwiających pęcherz (np. prosta-tektomia radykalna) lub na poziomie samego pęcherza moczowego (po naświetlaniach). Uszkodzenie to może mieć charakter przemijający lub trwały, ponieważ układ nerwowy odpowiada na uraz w sposób plastyczny, tworząc nowe połączenia.

    Cele leczenia
  • zwiększenie pojemności pęcherza
  • eliminacja/zmniejszenie parć naglących
  • zmniejszenie częstomoczu i nokturii
  • eliminacja nietrzymania moczu

Czas trwania leczenia
Leczenie lekami antycholinergicznymi w większości przypadków prowadzi się przez kilka miesięcy (3-6). Jest to na ogół czas wystarczający do odzyskania przez układ nerwowy kontroli nad czynnością pęcherza moczowego. W niektórych przypadkach (pęcherz popromienny) pacjenci mogą wymagać stałego leczenia antycholinergicznego.

Leczenie pęcherza nadreaktywnego u mężczyzn - przegląd dostępnych leków

Jeśli pominąć nie do końca znane mechanizmy skurczu wypieracza zależne od ATP, NANC oraz kanałów jonowych, pozostają dwa me-chanizmy współzależne od siebie: receptory muskarynowe (zarówno przed-, jak i zapołączeniowe) oraz unerwienie aferentne. Manipulacja lekami wpływającymi również bezpośrednio na skurcz pęcherza (leki o tzw. mieszanym mechanizmie działania - np. oksybutynina) jest w przypadku nadreaktywności bronią obosieczną - pogarsza się skurcz pęcherza w każdej sytuacji (a więc też i w fazie mikcji), co może powodować zatrzymanie moczu przy współistnieniu z nadreaktywnością przeszkody podpęcherzowej.

Kolejna kwestia to selektywność względem receptorów muskarynowych. Wiadomo, że za skurcz wypieracza odpowiadają receptory M3, ale receptory M2 też odgrywają istotną rolę w modulacji stymulacji pęcherza (a to właśnie najprawdopodobniej modulacja ulega zaburzeniu w nadreaktywności). Badania sugerują też uaktywnianie się receptorów M2 w stanach patologicznych. Zgodnie z teorią uszkodzenia neuronalnego w przypadku nadreaktywności może dochodzić do tzw. wyciekania acetylocholiny z zakończeń nerwowych w czasie, gdy włókna cholinergiczne nie są aktywne. Możliwy jest też rozwój nadmiernej impulsacji aferentnej, powodującej na drodze odśrodkowej stymulację wypieracza i powstawanie parcia naglącego.

Leki antycholinergiczne stanowią obecnie tzw. złoty standard w leczeniu pęcherza nadreaktywnego. Tak jest od kilkudziesięciu lat.


Zmieniło się natomiast podejście do stosowania tych leków oraz zostały wprowadzone nowe preparaty, o zmienionym profilufarma-kokinetycznym. Obecnie uważa się, że miarą skuteczności leków antycholinergicznych jest możliwość zmniejszania przez nie parć naglących (jako wyjściowej przyczyny innych składowych nadreaktywności). Ponadto wprowadzone zostało pojęcie tzw. warning time (czasu od pojawienia się parcia naglącego do konieczności udania się do toalety). Wydłużenie tego czasu powoduje istotną poprawę jakości życia pacjentów z pęcherzem nadreaktywnym.

Do leków antycholinergicznych starszej generacji należą oxybutynina, propiweryna, trospium oraz tolterodyna i jej pochodne. Są one nieselektywnymi antagonistami receptora muskarynowego, mają krótki czas półtrwania i muszą być przyjmowane kilka razy dziennie, aby utrzymać właściwe stężenie terapeutyczne. Z kolei darifenacyna, będąca lekiem z grupy nowej generacji antycholinergików, jest superselektywnym antagonistą receptorów M3, przez co zwiększają się działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (głównie zaparcia).

Kolejny lek nowej generacji, jakim jest solifenacyna, jest w niewielkim stopniu bardziej selektywna wobec receptorów M3 niż M2 (całkowita selektywność wobec receptorów M3 jest niewskazana z uwagi na brak działania na przedpołączeniowe receptory M2), jednakże w przeciwieństwie do tolterodyny, a także oxybutyniny, propiweryny i trospium wykazuje większą selektywność wobec pęcherza moczowego zarówno in vitro, jak i in vivo. W przypadku solifenacyny nie jest konieczne, tak jak dla oxybutyniny i tolterodyny, opracowywanie form o powolnym uwalnianiu, z uwagi na długi okres półtrwania - aż 52 godziny i czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi wynoszący 3-8 godzin.

W przypadku leczenia nadreaktywności u mężczyzn, z uwagi na to, że możemy mieć do czynienia z przeszkodą podpęcherzową, bardzo istotne jest też, aby lek antycholinergiczny nie wpływał istotnie na fazę mikcji, nie zwiększał zalegania moczu i nie upośledzał fazy skurczu pęcherza.

Wydaje się, że leki antycholinergiczne nowych generacji powodują zablokowanie receptorów muskarynowych jedynie w fazie napełniania i nie mają wpływu na fazę mikcji. To tłumaczy, dlaczego nie zwiększają one w sposób istotny zalegania po mikcji np. w grupie pacjentów z nadreaktywnością i przeszkodą podpęcherzową.

Z kolei blokada receptorów α-adrenergicznych może zmniejszać impulsację odśrodkową do pęcherza moczowego i w ten sposób ha-mować powstawanie skurczów nadreaktywnego wypieracza, działając jednocześnie na okolicę podpęcherzową i zmniejszając opór podpęcherzowy. W tym przypadku preferowane są leki działające selektywnie na receptory α1A,D, takie jak tamsulosyna. Powyżej przedstawiono dostępne w Polsce preparaty antycholinergiczne, z uwzględnieniem ich charakterystyki farmakologicznej i klinicznej.

Podsumowanie

  • Pęcherz nadreaktywny u mężczyzn można rozpoznać na podstawie wyników badań ambulatoryjnych.
  • Rozpoznany typ pęcherza nadreaktywnego warunkuje czas i sposób leczenia. Najistotniejszym czynnikiem, który jednocześnie pozwala monitorować leczenie, są parcia naglące.
  • Leczenie pęcherza nadreaktywnego ma charakter przewlekły i w przypadku dobrej odpowiedzi terapeutycznej powinno trwać minimum 3 miesiące, a w niektóry przypadkach powinno być terapią ciągłą. Można też rozważać czasowe odstawianie leku (terapia przerywana). Gdy brak jest efektu terapeutycznego po pierwszym miesiącu leczenia, należy wdrożyć szczegółowe postępowanie diagnostyczne.
  • W leczeniu pęcherza nadreaktywnego u mężczyzn preferowane są preparaty antycholinergiczne o długim czasie działania, dobrej skuteczności terapeutycznej, działające na receptory M2 i M3, niewpływające istotnie na fazę mikcji oraz niewywołujące istotnych objawów ubocznych.

dr hab. n. med. Piotr Radziszewski
prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski
prof. dr hab. n. med. Zbigniew Kwias
prof. dr hab. n. med. Marek Sosnowski
prof. dr hab. n. med. Zbigniew Wolski