Przegląd Urologiczny 2009/1 (53) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2009/1 (53) > Przegląd literatury urologicznej na świecie...

Przegląd literatury urologicznej na świecie 2007-2008

Urazy

Wiele artykułów w omawianym okresie poświęcono urazom zewnętrznych narządów płciowych i moszny. Po urazie zamkniętym podstawą rozpoznania rodzaju urazu jest ultrasonografia,któracharakteryzuje się 100% czułością i 65% swoistością w rozpoznaniu rozerwania osłonek jądra, poprzez uwidocznienie zatarcia ostrych zazwyczaj zarysów jądra, heterogenny obraz miąższu, a czasami jego wylewanie się poza osłonkę. W niektórych ośrodkach chorzy z wyraźnym krwiakiem są od razu eksplorowani, z pominięciem badania ultrasonograficznego,winnychwykonywanejestonopokażdym urazie moszny [1, 2, 3]. Chorzy ze stwierdzonym krwiakiem lub przerwaniem osłonek powinni być zawsze operowani, zachowawczo można leczyć jedynie nielicznych, u których nie stwierdza się krwiaka w jądrze i w osłonkach jądra oraz przerwania osłonki białawej jądra.

W urazach otwartych moszny i narządów płciowych zachowawczo można leczyć chorych, u których stwierdza się uszkodzenia powierzchownie od tunica dartos. W zespole Mc Anincha z Los Angeles specjalizującym się w leczeniu urazów eksplorowano 78% chorych po postrzałach moszny, 63% po ranach kłutych i 80% chorych pogryzionych. Postępowanie było zawsze, kiedy to tylko możliwe, oszczędzające. Potrafionozachować75%jąder (18z24) popostrzałach, ale już tylko 20% po samookaleczeniach i ranach kłutych. Połowę ran kłutych stanowiły samookaleczenia. Udało się z powodzeniem zachować prącie u 80% chorych po całkowitej amputacji [4].

Klinika Urologii Dziecięcej Collegium Medium Uniwersytetu Jagiellońskiego podsumowała swoje doświadczenia w leczeniu 187 dzieci z urazami nerek. W rozpoznaniu stosowano ultrasonografię i tomografię komputerową z podaniem środka cieniującego.Zgodnieze światowymi tendencjami 157 dzieci leczono zachowawczo, operowano jedynie 30 dzieci. Nefrektomie wykonano u czworga dzieci (nieco powyżej 2%), u 3 z powodu rozkawałkowania nerki i urazu dużych naczyń, u 1 dziecka z powodu wtórnego krwawienia po leczeniu zachowawczym. U 15 dzieci zaopatrzono uszkodzenie, a u 5 usunięto oderwany biegun [5].

Techniki obrazowania

Otrzymujemy wiele sprzecznych informacji dotyczących przydatności pozytronowej tomografiiemisyjnej(PET-positron emission tomography) w rozpoznawaniu stadium zaawansowania nowotworów pierwotnych, nawrotów miejscowych oraz przerzutów w przypadku nowotworów nerki, stercza i pęcherza. Wynika to z małego doświadczenia w ocenie i interpretacji wyników tej nowej, ciągle jeszcze mało rozpowszechnionej w Polsce metody diagnostycznej. Opiera się ona na obrazowaniu procesów fizjologicznych i metabolicznych odmiennych dla komórek zdrowych i nowotworowych, po zastosowaniu wyprodukowanych w cyklotronie substancji emitujących pozytrony (radionuklidów). Każdy z nas w codziennej praktyce operował chorych, u których nie znalazł przerzutów do węzłów uwidocznionych w PET, czy napotykał w polu operacyjnym duże zaawansowanie miejscowe nowotworu i przerzuty do węzłów chłonnych, których nie ujawniono w badaniu PET. W dużym artykule poglądowym zamieszczonym w Journal of Urology podsumowano aktualny stan wiedzy i najnowsze osiągnięcia w tej dziedzinie. W raku stercza PET nie jest wysoce skuteczna w rozpoznaniu guza pierwotnego, ma natomiast ograniczoną rolę w ocenie stadium zaawansowania i wykrywaniu wznów po leczeniu radykalnym. Obiecujące wyniki odnotowano wykonując PET z użyciem: 11C-choliny, 18F-fluorocholiny,11C-octanu,18F-fluorku.Rolai znaczenie innych radionuklidów jest ciągle przedmiotem badań. W raku pęcherza PET z użyciem 18F-fluorodeoksyglukozy jest skuteczna w rozpoznawaniu przerzutów odległych, ale nie w rozpoznawaniu guza pierwotnego, ze względu na wydalanie 18F-flourodeoksyglukozy z moczem. Rola 11C-choliny i 11C-metioniny jest dopiero wyjaśniana. W raku nerki PET z 18F-fluorodeoksyglukozą ma również bardzo ograniczoną rolę w rozpoznawaniu guza pierwotnego, ale jest przydatna w ocenie stadium zaawansowania, nawrotów miejscowych i przerzutów po leczeniu radykalnym. Przydatność 18F-fluoromisonidazolui18F-fluorotymidyny wymaga dalszych badań.Nowe radionuklidy i rozwój technik obrazowania mogą poprawić skuteczność diagnostyczną PET w przyszłości [6].

Techniki obrazowania

Dwa główne cele do osiągnięcia w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza na drodze resekcji przezcewkowej to zmniejszanie odsetka nawrotów oraz zapobieganie progresji objawiającej się naciekaniem błony mięśniowej pęcherza, zmuszające do cystektomii. Nawroty nowotworów stadium zaawansowania pTa są uciążliwe dla chorych, ale progresja jest wyjątkowa, nie stanowią więc one zagrożenia dla życia. W nowotworach pT1 głównym zagrożeniem jest progresja mogąca być przyczyną rozsiewu, często zresztą istniejącego już podczas rozpoznania. Wczesne wycięcie pęcherza, bezpośrednio po rozpoznaniu, praktykowane w wielu ośrodkach, zapewnia przeżycie zależne od nowotworu u ponad 90% chorych. Spada ono do około 60-70%, jeżeli próbujemy leczyć chorych zachowawczo, odraczając cystektomię do czasu stwierdzenia progresji. Takie postępowanie pozwala jednak zachować pęcherz u 70% chorych, dlatego ma wielu zwolenników. Aby było ono jak najbardziej racjonalne, poszukuje się markerów mogących przepowiedzieć progresję i przyspieszyć decyzję o wycięciu pęcherza. Kilka takich prac pojawiło się w ubiegłym roku.

Techniki obrazowania

Za główną przyczynę szybkich nawrotów uważa się niekompletne usunięcie wszystkich zmian podczas pierwszego zabiegu. Wykorzystanie zjawiska wzmożonej fluorescencjitkankinowotworowejpod wpływem substancji fotouczulających, znacznie ułatwiające odróżnienie zmian nowotworowych od zdrowej śluzówki, stało się podstawą resekcji fotodynamicznej (fluorescence-basedphotodynamic resection - PDD). W licznych pracach udowodniono, że resekcja fotodynamiczna wydłuża czas wolny od nawrotów w porównaniu z klasyczną resekcją z użyciem światła białego w guzach pTa, głównie przez obniżenie odsetka guzów niecałkowicie wyciętych podczas pierwszego zabiegu (tzw. fałszywe wznowy). W nowotworach w tym stadium zaawansowania progresja jest wyjątkowa, dlatego też w wielu ośrodkach, ze względu na wysoką cenę PDD, rezygnowano z jej stosowania na korzyść rutynowej powtórnej resekcji weryfikującej pierwotne rozpoznanie histologiczne,aprzyokazji pozwalającej resekować guzy resztkowe. Urolodzy z Aachen w prospektywnej pracy przeprowadzonej na 191 chorych z nowotworami w stadium zaawansowania pT1 (7 lat obserwacji) badali korzyści wynikające z zastosowania PDD w tej grupie chorych obciążonych wysokim ryzykiem progresji. Wykazali oni, że podobnie jak w nowotworach w stadium pTa, w grupie chorych z guzami pT1, PDD zwiększa odsetek chorych bez szybkich nawrotów do 80% (52% dla światła białego), ale pozostaje niestety bez wpływu na zmniejszenie odsetka progresji, nie może więc stanowić dodatkowego argumentu na korzyść odroczenia cystektomii u chorych z guzami pT1 [7].

Dużo większe nadzieje w decyzji co do bardziej agresywnego leczenia powierzchownych nowotworów pęcherza wiąże się z oznaczeniem ekspresji surviviny - genu z rodziny inhibitorów apoptozy, ułatwiających progresję nowotworu. Stwierdzono, że zwiększona ekspresja surviviny w tkankach po resekcji guza wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wznów i progresji, niestety pozostaje bez wpływu na przeżycie zależne od nowotworu [8].

W wieloośrodkowej pracy z Japonii wykazano, że po elektroresekcji powierzchownych guzów pęcherza (pTa i pT1) stosowanie doustne zawiesiny Lactobacillus casei łącznie z dopęcherzowymi wlewkami epirubicyny zmniejsza statystycznie znamiennie 3-letnie przeżycie wolne od nawrotów. W kilku pracach doświadczalnych wykazano bowiem, iż preparaty z różnych gatunków Lactobacillus wywierają działanie immunomodulacyjne zwiększające odpowiedź przeciwnowotworową. Niestety leczenie to pozostawało również bez wpływu na przeżycie wolne od progresji i na przeżycie całkowite [9].

W dużej retrospektywnej pracy obejmującej 121 chorych z nowotworami T1 leczonych w latach 1987 i 1988 zbadano wpływ różnych czynników na progresję choroby i przeżycie związane z nowotworem (DFS). W analizie jednoczynnikowej niekorzystnymi czynnikami progresji były: lity charakter guza, obecność komórek nowotworo-wych w naczyniach, stopień histologiczny G3, głębokość naciekania warstwy podśluzowej oraz współistniejący nowotwór śródnabłonkowy (CIS). W analizie wieloczynnikowej jedynie lity charakter guza i obecność komórek nowotworowych w naczyniach były niezależnymi czynnikami progresji i DFS. Nie wiemy, czy dopęcherzowe wlewki BCG mogą odwrócić to niekorzystne rokowanie w tej grupie chorych [10].

W artykule redakcyjnym European Urology, H. Herr z Memorial Hospital w Nowym Jorku, światowy autorytet w leczeniu powierzchownych guzów pęcherza, zakwestionował obowiązującą dzisiaj 3-letnią BCG-terapię podtrzymującą (maintenance therapy) w leczeniu powierzchownych guzów pęcherza w stadium pT1G3. Ten obowiązujący schemat leczenia oparty jest jedynie na wynikach jednej pracy klinicznej i 2 metaanalizach, którym zarzucił wiele błędów metodologicznych. Inne prace kliniczne porównujące obie metody nie potwierdziły wyższości terapii podtrzymującej nad terapią indukcyjną (induction therapy), a w pracach dotyczących jedynie terapii indukcyjnej odsetek progresji jest podobny, zaś w niektórych z nich nawet niższy niż po terapii podtrzymującej. Terapia podtrzymująca jest znacznie droższa, a ponadto obciążona znacznym odsetkiem ciężkich objawów ubocznych, dlatego H. Herr przestrzega przed automatycznym jej stosowaniem u wszystkich chorych z guzami pT1G3 [11].

Wszystkie przytoczone powyżej prace pokazują wyraźnie, że mimo iż coraz dokładniej potrafimy rozpoznawać ryzykop rogresji oraz opóźniać jej wystąpienie, to działania te nie przekładają się jak na razie na przeżycie zależne od nowotworu (DFS).

Warto odnotować pojawienie się zmodyfikowanego resektoskopu, w którym tradycyjne ruchy pętli tnącej do przodu i do tyłu zastąpiono przez ruchy rotacyjne wzdłuż osi instrumentu. Modyfikacjama na celu zmniejszenie ryzyka perforacji ściany podczas wycinania guzów pęcherza i ułatwienie resekcji gruczolaka stercza w okolicy szyi pęcherza i zwieracza. Krzywa uczenia jest prosta. Instrument przechodzi ostatnie próby w kilku wybranych ośrodkach uniwersyteckich [12].

Wycięcie pęcherza.

Ponadpęcherzowe odprowadzenie moczu

Pod koniec 2007 roku w Urology ukazały się 2 artykuły praktyczne mogące w prosty sposób usprawnić nasze postępowanie u chorych zakwalifikowanychdowycięciapęcherza.

Po raz kolejny, tym razem w sposób prospektywny, udowodniono brak konieczności specjalnego przygotowywania chorych do cystektomii, jeżeli planuje się odprowadzenie moczu z użyciem jelita cienkiego. Chorych przygotowywanych do wycięcia pęcherza podzielono na 2 grupy: jedna przygotowywana była do operacji w sposób klasyczny (3-dniowa dieta płynna, enemy aż do uzyskania czystego płynu, erytromycyna i metronidazol na 2 doby przed zabiegiem), druga z 24-godzinną dietą płynną oraz z wstrzymaniem się od doustnego przyjmowania płynów i pokarmów na 8 godzin przed zabiegiem. Nie stwierdzono różnic między tymi grupami w przebiegu pooperacyjnym i w liczbie powikłań [13].

Również prospektywnie udowodniono, że żucie gumy od pierwszego dnia po operacji przyspiesza moment perystaltyki średnio z 2,9 dnia do 2,4 dnia, a czas ustąpienia wzdęcia brzucha średnio z 3,9 do 3,2 dnia. Proponowane wyjaśnienie to wzmożenie hormonalnej i bezpośredniej stymulacji mięśni gładkich za pośrednictwem nerwu błędnego oraz sekrecji śliny i żółci [14].

Nowotwory nerki

Postępy w diagnostyce obrazowej, które przyczyniły się do wykrywania raka nerki w coraz wcześniejszym stadium zaawansowania, przez długi czas nie przekładały się na obniżenie śmiertelności. Wręcz przeciwnie - miała ona ciągle tendencję wzrostową, osiągając w latach 1990-1994 wartości 4,8 zgonów/100 000 wśród mężczyzn i 2,1/100 000 wśród kobiet. Obecnie po raz pierwszy w badaniu populacyjnym w 32 krajach Europy w latach 2000-2004 odnotowano zmniejszenie śmiertelności o 13% wśród mężczyzn (4,1/100 000) i 13% wśród kobiet (1,8/100 000). W znacznie mniejszym stopniu obserwowano obniżenie zapadalności. To obniżenie nastąpiło głów-nie w krajach Europy Zachodniej, szczególnie w krajach skandynawskich, podczas kiedy w Europie Wschodniej można było raczej mówić o stabilizacji. Autorzy opracowania stoją na stanowisku, że obniżenie śmiertelności nie może być jedynie skutkiem poprawy w diagnozowaniu i leczeniu, ale wynika głównie ze zmniejszenia od-setka palaczy oraz z innych nierozpoznanych jeszcze przyczyn [15].

Dwa główne tematy zdominowały w 2008 roku pozostałe piśmiennictwo urologiczne dotyczące raka nerki. Jednym z nich była chirurgia oszczędzająca miąższ nerki (nephron sparing surgery - NSS), drugim leczenie rozsianego raka nerki w dobie nowoczesnych metod terapii celowanej (targeted medical therapy - TMT).

Chirurgia oszczędzająca miąższ nerki - NSS

Znaczenie NSS rośnie coraz bardziej, gdyż ostatnie doniesienia zaprzeczają powszechnemu wśród urologów przekonaniu, że wycięcie nerki z guzem, przy prawidłowym poziomie kreatyniny i prawidłowo wyglądającej w badaniach obrazowych drugiej nerce, jest bezpieczne i nie prowadzi do przewlekłej niewydolności nerek. Wiemy już dzisiaj, że podczas gdy NSS ma minimalny wpływ na przesączanie kłębkowe, wycięcie całej nerki obniża znamiennie statystycznie klirens kreatyniny [16], a u młodszych chorych wpływa niekorzystnie na rozwój chorób naczyniowo-sercowych i całkowite przeżycie (increased mortality rate from any cause) [17].

Znaczenie NSS będzie rosło także dlatego, iż ciągle zwiększa się odsetek przypadkowo rozpoznanych guzów o niedużej średnicy. Analiza danych 104 150 chorych z rakiem nerki z National Cancer Data Base w latach 1993-2004 pozwala stwierdzić, iż rozpoznajemy guzy o coraz to mniejszej średnicy. Przeciętna średnica guza zmniejszyła się z 4,1 cm w roku 1993 do 3,6 cm w 2004, a odsetek rozpoznawanych guzów o średnicy od 32,5% wzrósł do 43,4% [18].

Rokowanie co do przeżycia wolnego od nowotworu (Disease Free Survival - DFS) nie zależy jedynie od jednego czynnika, za jaki uważano dotychczas średnicę guza < 4 cm, ale jest zależne od wielu innych czynników i analiza wieloczynnikowa nie może być zastąpiona przez rokowanie oparte tylko na jednym elemencie, jakim jest wielkość guza. Bo o ile rokowanie co do przeżycia chorych z guzami o średnicy < 4 cm (T1a) jest lepsze niż tych z guzami >4 cm a <7 cm (T1b), to już rokowanie w grupie guzów T1b nie zależy od tego, czy wykonano NSS czy nefrektomię radykalną. Innymi słowy to, że u chorego ujawni się w przyszłości rozsiew choroby zależne jest nie od tego, czy usunęliśmy część nerki z guzem czy całą nerką, ale od tego, iż w momencie operacji doszło już do powstania przerzutów, których nie umieliśmy rozpoznać [19].

Wycięcie większego guza wiąże się ze zwiększonym odsetkiem krwawień okołooperacyjnych, transfuzji, jak i przetok moczowych, ale całkowity odsetek powikłań oraz długość pobytu w szpitalu nie różnią się na tyle znacząco między obiema grupami, aby zrezygnować z NSS w grupie chorych z nowotworem nerki T1b. Tak więc w roku 2008 mogliśmy powiedzieć, że decyzja co do wykonania NSS u chorych z guzem T1b (średnica <7 cm) zależy nie od wielkości guza, ale od jego lokalizacji, stanu ogólnego chorego, chorób towarzyszących, a przede wszystkim od doświadczenia chirurga. Należy przypuszczać, że w miarę nabierania doświadczenia wskaza-nia do elektywnej NSS obejmą wszystkie guzy ograniczone do nerki, a więc także duży odsetek guzów T2 oraz guzów T3a z naciekaniem jedynie do tkanki tłuszczowej. Obecnie wiadomo już, że rokowania co do DFS w grupie T3a z naciekaniem jedynie tkanki tłuszczowej okołonerkowej dla guzów o średnicy <7 cm jest takie samo jak rokowanie dla guzów T2 [20, 21].

Im większa średnica guza, tym rozpoznanie przedoperacyjne na podstawie badań obrazowych jest pewniejsze, tym większe jest także przeświadczenie, że guz powinien być wycięty, a nie poddawany obserwacji. W przypadku guzów T1a (<4 cm średnicy) im mniejsza średnica guza, tym większa tendencja do odroczenia operacji, gdyż większe jest prawdopodobieństwo, iż mamy do czynienia z guzem niezłośliwym; tym bardziej, że historia naturalna małych guzów nerek pozostaje nieznana. Analizując historię naturalną małych, przypadkowo wykrytych guzów nerki można zauważyć, że większość z nich ma wolny wzrost (0,14-0,24 cm/rok), a 1/3 nie rośnie prawie wcale w krótkich lub średnich okresach obserwacji i u tych chorych progresja jest rzadka. Spowodowało to, że zaczęto coraz częściej rozpatrywać wdrożenie programów aktywnej obserwacji opartych na wyjściowej średnicy guza oraz szybkości jego powiększania się.

Oto jedna z takich prac, w której autorzy starali się ustalić średnicę guza, przy której nie istnieje ryzyko przerzutów synchronicznych, a ryzyko progresji jest nieduże. W tym celu porównali historie chorób 110 chorych z histologicznie potwierdzonymi przerzutami raka nerki i 250 chorych z rakiem zlokalizowanym bez przerzutów. Cho-rzy z przerzutami mieli guzy większe (średnio 8 cm, 2,2-20,0 cm) niż chorzy bez przerzutów (średnio 4,5 cm, 0,3-17,5 cm). U żadnego chorego z guzem mniejszym od 2 cm nie stwierdzało się przerzutów, występowały one tylko u 5% chorych z guzami o średnicy mniej-szej niż 3 cm. Na każdy 1 cm przyrostu średnicy guza ryzyko pojawienia się przerzutów wzrastało o 22% [22].

Takich prac pojawia się coraz więcej, jednak ich główną wadą jest ryzyko przypadkowego doboru chorych (selection bias). Wiedza oparta nie na pracach o przypadkowym doborze chorych, ale na rzetelnych studiach statystycznych (10 420 chorych z rejestru SEER) udowodniła obecność przerzutów u 6,3%, 4,7%, 5,2% i 7,2% odpowiednio u chorych z guzami o średnicy poniżej 1 cm, 1-2 cm, 2-3 cm i 3-4 cm [23].

Także obserwacja szybkości przyrostu średnicy guza nie może stanowić podstawy do zaniechania operacji. W serii operowanych 61 chorych z małymi guzami nerki stwierdzono całkowity brak korelacji między szybkością wzrostu a łagodną czy złośliwą naturą guza w badaniu histopatologicznym po operacji, a 5 z 6 guzów, które nie rosły, było guzami złośliwymi [Chwala].

Tak więc na programy aktywnej obserwacji niedużych guzów nerek jest jeszcze zbyt wcześnie, gdyż nie znamy wiarygodnych wskaźników progresji. Ich poznanie jest niezbędne, aby programy obserwacyjne były bardziej bezpieczne i oparte na najbardziej wiarygodnych czynnikach, jak wzrost guza czy podwojenie się jego masy. W dotychczas prowadzonych doświadczeniach klinicznych najczęstszymi przyczynami zaniechania obserwacji i podjęcia decyzji o ope-racji były: wzrost guza, niepokój chorych lub poprawa stanu ogólnego, który uprzednio utrudniał leczenie operacyjne.

Z operacji niedużych guzów nerek rezygnuje się częściej u osób starszych. Jeżeli nie mają na to wpływu choroby towarzyszące czy stan ogólny chorego, to trzeba wyraźnie stwierdzić, że taka decyzja jest nieuzasadniona. W dużym europejskim badaniu wieloośrodkowym udowodniono, że starszy wiek chorego jest niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym przeżycia wolnego od nowotworu (DFS), niezależnie od stadium zaawansowania choroby, stopnia w skali Furmana, wielkości guza i podtypu histologicznego [25]. Tak więc w 2008 roku właściwym postępowaniem u cho-rych z niedużym guzem nerki jak i nietypową torbielą w stopniu II-IV Bośniaka był NSS, bez względu na średnicę guza i wiek chorego, pod warunkiem, że stan ogólny i choroby towarzyszące nie są przyczyną rezygnacji z zabiegu.

Próby tworzenia programów obserwacyjnych opartych na bardziej wiarygodnych czynnikach niż obserwacja samego wzrostu guza spowodowały renesans biopsji małych guzów nerek. Rezygnacja z bio-psji pod kontrolą USG (trudności z namierzeniem małych guzów izoechogenicznych) na korzyść biopsji pod kontrolą spiralnej CT, rezygnacja z biopsji cienkoigłowej na korzyść 2 lub 3 biopsji rdzeniowych igłą o wymiarach 18 gauge spowodowały wzrost dokładności rozpoznania do ponad 90%. Użycie grubszych igieł nie spowo-dowało znaczącego wzrostu powikłań. Małe, niegroźne powikłania zdarzają się u mniej niż 5% chorych, 1-2% chorych wymaga transfuzji krwi, wycięcie nerki należy do rzadkości, implantacja komórek nowotworowych w kanale wkłucia nie przekracza 0,01% [26].

Oprócz klasycznych badań histologicznych, które pozwolą na przy-kład odróżnić chłoniaka nerki od raka jasnokomórkowego i wdrożyć chemioterapię zamiast leczenia operacyjnego, materiał uzyskiwany drogą biopsji poddawany jest licznym badaniom immunohistochemicznym oraz molekularnym. Badanie na obecność markerów melanocytarnych (np. HMB45) pozwala zidentyfikować nietypowy naczyniakomięśniakotłuszczak o skąpej zawartości tkanki tłuszczowej, obecność cytokeratyn pozwala odróżnić guz o typie onkocytoma od raka chromofobnego, obecność anhydrazy węglanowej IX pozwala rozpoznać raki jasnokomórkowe o większej agresywności, te związane z mutacją genu VHL, badania genetyczne przy użyciu techniki FISH zwiększają prawdopodobieństwo rozpoznania guza o typie onkocytoma do 95%. Znaczenie biopsji będzie rosnąć, a dane uzyskiwane z badań immunohistochemicznych i molekularnych materiału uzyskiwanego tą drogą pozwolą najprawdo-podobniej w przyszłości na wdrożenie programów obserwacyjnych małych guzów nerki opartych na bardziej wiarygodnych czynnikach prognostycznych, uzyskiwanych na drodze biopsji [27].

Powyższe dane wskazują na rosnące znaczenie biopsji gruboigłowej w diagnostyce małych guzów nerek, ale mimo to w Guidelines EUA na rok 2008 biopsja nie jest zalecana do stosowania rutynowego. Ciągle jeszcze biopsja nie jest zalecana w diagnostyce nietypowych torbieli w stopniu II-IV Bośniaka. Błąd diagnostyczny w tym przypadku jest znacznie wyższy, gdyż nowotwór może być zlokalizowany w niewielkich ogniskach pomiędzy łagodnymi zmianami torbielowatymi, a ryzyko rozsiewu spowodowane pęknięciem torbielowatej zmiany nowotworowej znacznie większe.

W roku 2008 względnie młody i zdrowy chory, który chciał uniknąć ciągle jeszcze całkowitego braku pewności diagnostycznej i ryzyka powikłań po biopsji małego guza nerki, był leczony operacyjnym wycięciem guza (NSS). To samo dotyczy nietypowych torbieli nerki w skali od II do IV Bośniaka. Istnieje wprawdzie około 20% ryzyko, iż wycięty guz okaże się nowotworem niezłośliwym, ale dzięki temu minimalizuje się ryzyko przerzutów, możliwe nawet w przypadku bardzo niedużych nowotworów poddanych obserwacji. Techniki oszczędzające miąższ nerki zapewnią mu bezpieczeństwo onkologiczne oraz zabezpieczą przed rozwojem niewydolności nerek w przyszłości.

Większość autorów uważa, że wycięcie klinowe lub enukleacja z marginesem zdrowej tkanki zapewnia największe bezpieczeństwo przed prawdziwą wznową w loży po wyciętym guzie, szczególnie w przypadku niedużych guzów, u których zazwyczaj nie wytwarza się jeszcze pseudotorebka. Analiza odsetka wznów miejscowych i przeżycia wolnego od nowotworu (DFS) pozwoliła ustalić, iż 1-2 mm zdrowego miąższu nerkowego pozostawionego wokół guza zapewnia bezpieczeństwo onkologiczne zabiegu [28, 29].

Brak jednolitej opinii co do celowości doraźnych badań histologicznych podczas zabiegu. Kontrowersje spowodowane są trudnościami w ocenie histologicznej preparatów mrożonych (frozen section) w trakcie zabiegu, zarówno tych z usuniętego fragmentu nerki, jak i bioptatów z loży po resekcji. Opisywano liczne przypadki błędów diagnostycznych, kiedy anatomopatolog w badaniach doraźnych i ostatecznej ocenie histologicznej nie stwierdzał komórek nowotworowych w linii cięcia, a chory miał wznowę miejscową, jak i sytuacje odwrotne, kiedy rozpoznawano nowotwór, wycinano nerkę, a ostateczne rozpoznanie histologiczne było ujemne lub rozpoznawało nowotwór łagodny [28].

Te wątpliwości przekładają się na codzienną praktykę. W dużym badaniu w USA obejmującym 7507 chorych, u których wykonano NSS, doraźne badanie histologiczne podczas operacji wykonano jedynie u 11,2% chorych. W większości ośrodków urologicznych celowość wykonywania systematycznych badań doraźnych jest podawana w wątpliwość, ze względu na podwyższenie kosztów zabiegu, bez uzyskiwania w zamian bezwzględnie niepodważalnych informacji. Nie udowodniono nigdy, że doraźne badanie materiału pobranego z loży po wyciętym guzie zmniejsza odsetek dodatnich marginesów w ostatecznym badaniu histologicznym. Wydaje się, że praktyka badań doraźnych wynika raczej z tradycji chirurgicznej niż danych opartych na faktach (evidence based) [28, 30].

Wbrew logice i dotychczasowym zasadom postępowania w praktyce chirurgicznej, bezwzględna konieczność poszerzenia pola resekcji (wtórna NSS) lub wykonania wtórnej nefrektomii w przypadku stwierdzenia komórek nowotworowych w linii cięcia w ostatecznym badaniu histologicznym preparatów utrwalonych w parafiniepo operacji nie znajduje potwierdzenia w coraz to liczniejszych doniesieniach i nagromadzonych faktach.

Według ostatniego doniesienia z Memorial Sloan Kettering i Mayo Clinic, na 1390 częściowych resekcji nerek komórki nowotworowe w linii cięcia w ostatecznym preparacie histologicznym znaleziono u 77 chorych (5,5%). Wszyscy chorzy byli wtórnie operowani. W ocenie wyników wykluczono chorych z wtórną nefrektomią. Nie stwierdzono statystycznej różnicy zarówno co do prawdopodobieństwa 10-letniego przeżycia wolnego od wznowy miejscowej, jak i przerzutów odległych w grupie chorych z "marginesami dodatnimi i ujemnymi". Autorzy uważają, iż chorzy z masywnym nacie-kiem linii cięcia w ostatecznym preparacie histologicznym powinni być reoperowani, natomiast chorych z naciekiem mikroskopowym można bezpiecznie obserwować. Większy odsetek -marginesów dodatnich - znajdowano u chorych z jedną nerką, a także tym częściej, im mniejsza była średnica guza, co wiązano z podświadomą próbą ograniczenia zakresu resekcji u tych chorych.

Istnieje wiele teorii wytłumaczenia, dlaczego obecność dodatnich marginesów nie jest jednoznaczna ze złym rokowaniem. Dodatni margines może być wynikiem artefaktu w badaniu histologicznym. Niektóre z małych guzów mają korzystny fenotyp warunkujący ich małą biologiczną agresywność. Komórki nowotworowe, jako bardziej "wymagające" metabolicznie, mogą nie przetrwać okresu niedokrwienia w czasie zabiegu, wreszcie mogą być zniszczone podczas koagulacji loży po resekcji lub na skutek zmian wtórnych związanych z zakładaniem szwów powodujących miejscową martwicę i włóknienie tkanek [31].

Analiza wieloczynnikowa oparta na pooperacyjnej ocenie poziomu kreatyniny i wskaźnika przesączania kłębowego (GRF) u 1049 chorych po NSS wykazała, że na stopień obniżenia wydolności nerek mają wpływ takie czynniki, jak: operacja jedynej nerki, niski GFR przed operacją, średnica guza i wiek chorego. Bez wpływu na czynność nerki pozostają: czas operacji, położenie guza (egzofityczneczy centralne) oraz rodzaj zabiegu (operacja otwarta czy laparoskopowa) [32].

Czynnikiem zasadniczym jest czas niedokrwienia nerki w czasie operacji. Przyjmuje się, że czas niedokrwienia ciepłego nieprzekraczający 30 minut jest bezpieczny w przypadku nerki o prawidłowej funkcji przed zabiegiem. Mimo to należy uczynić wszystko, by czas niedokrwienia ciepłego był jak najkrótszy. Ostatnie badania oparte na obserwacji 537 chorych z jedyną nerką poddanych NSS wykazują bowiem, iż przekroczenie czasu niedokrwienia ciepłego (warm ischemia) powyżej 20 minut, a niedokrwienia zimnego (cold ischemia) powyżej 35 minut wiąże się ze zwiększonym ryzykiem niewydolności nerek (z 19% do 41%), podwyższeniem pooperacyjnego poziomu kreatyniny we krwi o powyżej 0,5 mg% (z 15% do 42%) i koniecznością stałych dializ (z 4% do 10%) [33].

Wbrew powszechnemu przeświadczeniu na czynność nerki poddanej ciepłemu niedokrwieniu nie ma wpływu zaciśnięcie samej tylko tętnicy czy całej szypuły nerkowej (zaciśnięcie całej szypuły ułatwia operację, gdyż nie ma wstecznego krwawienia żylnego), sposób zaciśnięcia (turniquet czy klem) oraz stosowanie niedokrwie-nia w sposób przerywany. Kiedy to tylko możliwe, należy wykonywać NSS bez zaciskania szypuły, a w przypadku, kiedy niedokrwienie było koniecznie, stosować furosemid i mannitol celem polepszenia perfuzji nerki i zwiększenia diurezy w okresie po zabiegu [34].

Do początku 2008 roku wykonano na świecie ponad 2000 laparoskopowych NSS i jest to technika w pełni rozwoju, poszerzająca wskazania na guzy zlokalizowane centralnie i we wnęce nerki. Głów-nymi zarzutami stawianymi dotychczas tej technice był zwiększony odsetek powikłań pooperacyjnych, głównie urologicznych (prze-toki moczowe) i wtórnych krwawień wymagających reoperacji oraz wyższy niż w technice zabiegów otwartych czas niedokrwienia ciepłego. Jednak w miarę opanowywania techniki laparoskopowej w doświadczonych ekipach w 94% zabiegów czas niedokrwienia ciepłego jest obecnie niższy od 20 minut i ani razu nie przekroczył 30 minut. Również odsetek wtórnych krwawień spadł do 1-2% [35].

Niewątpliwymi zaletami zabiegów laparoskopowych w porównaniu do zabiegów otwartych jest statystycznie krótszy czas zabiegu, mniejsza śródoperacyjna utrata krwi oraz krótszy pobyt w szpitalu. W doświadczonych ośrodkach u chorych z pojedynczymi guzami nerki <7 cm odsetek dodatnich marginesów, 3-letnie wyniki dotyczące przeżycia wolnego od wznowy onkologicznej, jak i wyniki dotyczące wydolności nerek są obecnie porównywalne [36]. Nawet w ośrodkach mających duże doświadczenie w operacjach laparoskopowych uważa się, że w przypadku chorych z jedyną nerką i z niewydolnością nerek techniką z wyboru jest NSS na drodze operacji otwartej [37].

W edycji zaleceń Europejskiego Towarzystwa Urologicznego z 2008 roku NSS na drodze laparoskopowej jest traktowana jako opcja do zalecanej NSS na drodze otwartej dla guzów T1a (< 4 cm) i możliwa do wykonania (feasible) tylko w ośrodkach o najwyższym doświadczeniu w guzach T1b-T2.

Pojawiają się wstępne wyniki NSS na drodze laparoskopowej z użyciem robota, oparte na kilkunastu przypadkach. Operacje wykonywane są z odmiennych wskazań i przez chirurgów o różnym doświadczeniu. Wyniki są zachęcające, chociaż czasami podawany jest zbyt długi czas niedokrwienia ciepłego. NSS laparoskopowa z użyciem robota w szczególnie trudnych przypadkach może stano-wić alternatywę pozwalającą na zachowanie nerki na drodze operacji minimalnie inwazyjnej. Jest to jak na razie technika eksperymentalna, której miejsce w stosunku do tradycyjnej NSS laparoskopowej pozostaje jeszcze do określenia [38, 39].

Konieczność nacinania dobrze ukrwionego miąższu nerkowego, zarówno podczas otwartych, jak i laparoskopowych resekcji nerki oraz powikłania w postaci krwawień śródoperacyjnych i pooperacyjnych były przyczyną rozwoju i coraz szerszego zastosowania technik ablacji guza za pomocą energii uzyskiwanych z różnych źródeł, zwanych technikami igłowymi ablacji energetycznej (needle energy-ablative techniques), technikami ablacji energetycznej (energy ablative therapy) lub technikami ablacji termicznej (thermal ablative therapy). Najczęściej stosowane to krioablacja (cryoablation) i termoterapia, w której źródłem energii są fale o częstotliwości fal radiowych (radio frequency ablation). Techniką najrzadziej stosowaną, ciągle jeszcze eksperymentalną, jest ablacja za pomocą zogniskowanej wysoce energetycznej fali ultradźwiękowej (high-intensity focused ultrasound) [40].

Sposoby użycia tych technik są bardzo różne. Mogą być stosowane na drodze przezskórnej lub laparoskopowej, a nawet podczas operacji otwartych (dla guzów położonych centralnie). Nie ma zgody co do liczby igieł wkłuwanych do guza, wielkości energii koniecznej dla przeprowadzenia skutecznego zabiegu oraz czy ma ona być dostarczana w sposób ciągły, czy w kilku kolejnych etapach (podczas jednego zabiegu), sposobu namiaru guza, ale przede wszystkim oceny doszczętności zabiegu w badaniach obrazowych. Za najbardziej skuteczną uważa się technikę krioablacji wykonanej na drodze laparoskopowej; gorsze wyniki osiąga się na drodze przezskórnej. W tej ostatniej istnieją ponadto ograniczenia co do leczenia guzów położonych na przedniej powierzchni nerki. Za najlepszą technikę namiaru uważa się tomografiękomputerowązpodaniemśrodka cieniującego, co pozwala ocenić doszczętność zabiegu poprzez brak wzmocnienia (enhancement) lub jego obecność na obrze-żach guza, który nie uległ całkowitej martwicy podczas zabiegu. Za najlepszą ocenę doszczętności w obserwacji pooperacyjnej uważa się brak wzrostu guza oraz brak wzmocnienia zmiany poablacyjnej po podaniu środka cieniującego [41].

Żadna z tych nowych technik nie została jeszcze porównana w sposób prospektywny i randomizowany z technikami resekcji, ale co dzienna praktyka wskazuje na większą skuteczność tych ostatnich. Po operacjach otwartych i laparoskopowych obecność komórek w linii cięcia stwierdza się w 2,4 % (1,6-2,9) przypadków, a odsetek wznów miejscowych od 0 do 1,7% [42].

Tabela 1
 

Wystarczy porównać te dane z wynikami technik ablacyjnych z ośrodka w Cleveland, jednego z najbardziej referencyjnych w świe-cie. Ocena marginesów jest technicznie niemożliwa, natomiast odsetek wznów miejscowych oceniono na 7,4% (13 z 175 chorych) po krioablacji oraz na 25% (26 ze 104 chorych) po termoterapii. Trzeba jednak podkreślić, że istnieje szereg doniesień, w których odsetek wznów miejscowych jest znacznie niższy. Chory, który decyduje się na leczenie technikami ablacyjnymi, musi mieć pełną informację o tym, iż ryzyko reoperacji jest znacznie większe, niż gdyby zdecydował się na resekcję częściową nerki. Powtórzenie zabiegu jest możliwe u 2/3 chorych, a bardzo duże zmiany bliznowate spowodowane odczynem zapalnym po technikach ablacyjnych powodują, iż bardzo często nie można u nich wykonać reoperacji na drodze laparoskopowej, a u ponad 50% chorych jedyną możliwą operacją jest wycięcie nerki. Tak więc chory decydujący się na leczenie nowymi technikami może stracić szansę na zachowanie nerki, którą mogła mu zagwarantować technika częściowej resekcji wykonana pierwotnie. Mogą one stanowić jednak alternatywę dla chorych star-szych, w złym stanie ogólnym lub z dodatkowymi obciążeniami [43].

Te nowe techniki mogą być oczywiście także bardzo atrakcyjne dla pozostałych chorych, zwłaszcza że ostatnio wprowadza się tech-nikę krioablacji laparoskopowej z jednego wkłucia przez pępek, niepozostawiającą żadnej widocznej blizny (SPARC - single port access renal cryoablation) [44].

Wtórne NSS po pierwotnej resekcji częściowej nerki są różnie oceniane w różnych ośrodkach, jednak odsetek nefrektomii jest zdecydowanie niższy niż w przypadku reoperacji po technikach ablacyjnych. Natomiast techniki ablacyjne mogą być kuszącą alternatywą dla ponownej NSS w przypadku wznowy miejscowej po pierwotnej NSS [45].

Terapia celowana (Targeted Medical Therapy - TMT) w leczeniu chorych z rozsianym rakiem nerki (metastatic Renal Cell Cancer - mRCC)

W ubiegłych latach udowodniono w szeregu doświadczeń klinicznych, że wprowadzenie do leczenia rozsianego raka nerki inhibitorów kinaz tyrozynowych (sunitinib, sorafenib), inhibitorów mTOR (temsirolimus) czy przeciwciał monoklonalnych przeciw śródbłon-kowemu czynnikowi wzrostu - vascular endothelial growth factor - VGEF (bevacizumab) przedłużyło przeżycie wolne od progresji oraz całkowite przeżycie w tej grupie chorych dotychczas opornych na każde leczenie.

Mimo że udowodniono już skuteczność tych leków, większość zagadnień dotyczących ich stosowania jest przedmiotem intensywnych badań. Leki te, rejestrowane w początkowym okresie jako leki drugiego rzutu u chorych po nefrektomii i niepowodzeniu immunoterapii (sorafenib) czy do stosowania łącznie z interferonem (bevacizumab), wypróbowywane są obecnie w różnych kombinacjach dotyczących kolejności stosowania, czy łączenia 2 leków, oraz roli i miejsca nefrektomii i metastazektomii w połączeniu z TMT.

Dużo wątpliwości budziła propozycja stosowania TMT przed wycięciem nerki, spowodowana obawą przed jej możliwym wpływem na wtórne krwawienia i zakłócenie prawidłowego gojenia się rany po nefrektomii. Wątpliwości te rozwiali onkolodzy z Anderson Cancer Center w Huston w Teksasie. Zastosowali oni TMT u 44 chorych z mRCC przed cytoredukcyjną nefrektomią. Stosowali sunitinib, sorafenib lub bevacizumab. Nie stwierdzili statystycznie znamiennej różnicy co do odsetka reoperacji, komplikacji tromboembolitycznych, sercowo-naczyniowych, zakażeń czy nieprawidłowego gojenia się rany pooperacyjnej w stosunku do 58-osobowej grupy kontrolnej. Rodzaj stosowanego leku nie miał również wpływu na wystąpienie i czas trwania powikłań. Warunkiem jest przerwanie kuracji bevacizumabem na 4 tygodnie, a podawanie sorafenibu i sunitinibu na jeden dzień przed nefrektomią, ze względu na różne czasy półtrwania tych leków [46].

Spektakularny przypadek zastosowania TMT przed operacją opisał Karakiewicz. 75-letnia kobieta z rakiem nerki o średnicy 11 cm i czopem nowotworowym sięgającym prawego przedsionka serca odmawia operacji w obawie przed sternotomią i zastosowaniem krążenia pozaustrojowego. Po 2 cyklach sunitinibu guz zmniejsza się do średnicy 8 cm, a czop w żyle głównej dolnej ulega inwolucji i cofa się poniżej ujścia żył wątrobowych, umożliwiając prostą operację z dostępu przezotrzewnowego [47]. Doświadczenia te powodują, iż obecnie trwa kilka doświadczeń klinicznych mających na celu sprawdzenie roli TMT przed nefrektomią [48].

Mimo iż w początkach stosowania TMT w mRCC rola nefrektomii cytoredukcyjnej była niejasna i dla niektórych dyskusyjna, coraz częściej uważa się, iż jej wykonanie zwiększy skuteczność następowej terapii celowanej. Wiemy coraz więcej na temat stosowania nowych leków w przypadku indywidualnych chorych. Sunitinib i bevacizumab są aktywne we wszystkich grupach prognostycznych, natomiast temsirolimus sprawdza się najlepiej u chorych w grupie wysokiego ryzyka, szczególnie w innych nowotworach niż typowy rak jasnokomórkowy. Na leczenie lepiej odpowiadają chorzy, u których stwierdza się mutację genu VHL (48%) niż chorzy bez tej mutacji (28%) [49].

Dobitną ilustracją możliwości, jakie stwarza TMT u chorych po ne-frektomii jest przypadek opisany pod koniec 2007 roku w European Urology. 69-letni chory z obustronnym rakiem nerki z przerzutem do kości ramiennej i patologicznym złamaniem kości udowej, w złym stanie ogólnym (ECOG 3, skala bólu 3) na skutek niepowodze-nia immunoterapii przechodzi lewostronną nefrektomię, wycięcie guza z nerki prawej, wycięcie przerzutu i stabilizację kości udowej oraz napromienianie na kość ramienną. Po zabiegach leczony bez objawów ubocznych sorafenibem, w dawce 400 mg/dz doustnie. Po roku nie stwierdza się progresji lokalnej i progresji przerzutów, nie stwier-dza się nowych przerzutów, a stan ogólny chorego ulega wybitnej poprawie (ECOG 1, skala bólu 1) [50]. Na podstawie przeprowadzonych dotychczas doświadczeń klinicznych oraz wstępnych obserwacji klinicznych ustalono sposób i sekwencję stosowania leków z grupy TMT [51] (tab. 1).

prof. dr hab. med. Andrzej Borkowski
dr n. med. Tomasz Borkowski
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej,
Onkologicznej i Czynnościowej
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego