Rak pęcherza moczowego i górnych dróg moczowych

European Urology Suppl Vol 7 Issue 7 July 2008

Współczesne znaczenie i bieżące poglądy na leczenie dopęcherzowe metodą chemioterapii i immunoterapii BCG u chorych na raka pęcherza moczowego

Intravesical Chemotherapy and BCG for the Treatment of Bladder Cancer: Evidence and Opinion

Leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego (SBC - ang. superficial bladder cancer) polega na elektroresekcji przezcewkowej guza (TURBT). Elektroresekcja przezcewkowa guza jest sposobem inicjującym leczenie SBC. Każdy chory po tego typu zabiegu wymaga dalszej, wieloletniej obserwacji (TAUS, badanie cytologiczne osadu moczu lub popłuczyn z pęcherza moczowego, kontrolna uretrocystoskopia; powtórna biopsja z miejsca po elektroresekcji guza pęcherza jest uzasadniona 1-4 tygodnie po TURBT wraz z badaniem cytologicznym). Ma to na celu wykrycie miejscowej wznowy guza oraz określenie, czy kolejny nawrót wykazuje cechy progresji. Czynniki prognostyczne nawrotu guza są następujące (uszeregowano je począwszy od mających największe znaczenie):

1. liczba guzów stwierdzonych w chwili rozpoznania SBC
2. częstotliwość nawrotów; wznowa w okresie 3 miesięcy od pierwszej TURBT
3. wielkość guza; ryzyko nawrotu guzów o większym rozmiarze jest większe
4. zwiększenie stopnia anaplazji komórek guza (G1 =? G2, G2 =? G3)
5. zwiększenie stopnia zaawansowania (Ta => T1, T1 => T2)

Standardowy nadzór nad chorym poddanym elektroresekcji przezcewkowej z powodu SBC opiera się na uretrocystoskopii (przeprowadzanej co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata po TURBT, następnie co 6 miesięcy w ciągu kolejnych 3-4 lat, a po tym okresie jeden raz w roku, jeśli do tego czasu nie stwierdzono nawrotów raka lub innych cech świadczących o jego progresji). Chorzy z pojedynczym, pierwotnym rakiem pęcherza moczowego w stadium zaawansowania klinicznego Ta i niskim stopniem złośliwości są odpowiednimi kandydatami do obserwacji według schematu podanego wyżej. Ryzyko nawrotu raka jest u tych chorych niskie (10-15%), zwłaszcza zaś wtedy, gdy pierwsze kontrolne badanie uretrocystoskopowe nie ujawnia nawrotu guza. U niektórych chorych, pomimo kompletnej, radykalnej elektroresekcji przezcewkowej guza pęcherza moczowego dochodzi jednak do nawrotów raka. Ocenia się, że u 30-70% chorych po pierwszej, doszczętnej elektroresekcji wystąpi nawrót choroby w ciągu 3 lat, natomiast u 88% stwierdzi się wznowę guza w ciągu 15 lat. Progresja stopnia złośliwości wystąpi u 10-30% chorych; nawrót guza pod postacią zmiany naciekającej (u około 15-18%) skłania do zmiany sposobu leczenia na agresywny (np. radykalne wycięcie pęcherza moczowego). Zarówno częstość nawrotów, jak i możliwość progresji raka stwarzają konieczność ustalenia czynników prognostycznych (m.in. dla wyodrębnienia grup chorych o wyższym ryzyku wznowy guza). Wśród guzów powierzchownych raki in situ (CIS) są obarczone gorszym czynnikiem rokowniczym niż T1, te ostatnie zaś charakteryzują się wyższą częstotliwością wznów niż Ta. Im wyższa jest złośliwość histologiczna, tym wyższe jest ryzyko wznowy raka. Zmiana lita ma wyższe ryzyko wznowy w porównaniu z brodawczakowatą. Zmiana mnoga jest obarczona wyższym ryzykiem nawrotu niż zmiana pojedyncza. Guz o większym rozmiarze charakteryzuje się wyższym ryzykiem wznowy w porównaniu z guzem mniejszym (wartość graniczna - około 3 cm). W oparciu o czynniki prognostyczne, powierzchowny rak pęcherza moczowego może zostać zaliczony do jednej z trzech grup ryzyka:

1. guzy niskiego ryzyka (powierzchowne, Ta, G1, => 3 cm)
2. guzy wysokiego ryzyka (T1, G3, wieloogniskowe, o dużej częstotliwości nawrotów, CIS)
3. guzy pośredniego ryzyka (pozostałe powierzchowne nie wymienione w punkcie 1 i 2, Ta-1, G1-2, wieloogniskowe, > 3 cm)
Odsetek nawrotów SBC w oparciu o kategorie ryzyka przedstawia tabela 1.

Tabela 1	Ocena ryzyka nawrotu nowo rozpoznanego powierzchownego raka pęcherza moczowego

Wzrost częstości nawrotów guza po TURBT (wznowa po czasie krótszym od 6 miesięcy), wzrost anaplazji komórek raka bądź wzrost stopnia miejscowego zaawansowania stanowią wskazania do zastosowania miejscowej chemioterapii lub BCG - terapii po kolejnej elektroresekcji przezcewkowej guza. Wydaje się, że najlepszy efekt terapeutyczny adjuwantowej dopęcherzowej chemioterapii uzyskuje się u tych chorych, u których liczba nawrotów i ich wieloogniskowość nie korelują ściśle ze zwiększeniem stopnia zaawansowania klinicznego (Ta) i zwiększeniem stopnia złośliwości (G1,G2).

Szczególną postać raka przejściowokomórkowego stanowi guz pierwotny T1G3. Taka konfiguracja cech patomorfologicznych (rak powierzchowny, ale o dużej anaplazji komórek) zdarza się rzadko i świadczy o dużym potencjale onkologicznym nowotworu. Wielu urologów uważa, że tego rodzaju rak stanowi wskazanie do radykalnego wycięcia pęcherza. Jednak wydaje się, że celowe jest poddanie chorego BCG terapii, jako ?leczeniu ostatniej szansy? przed radykalnym wycięciem pęcherza. Podobnie należy traktować raka in situ o największej złośliwości (G3).

Dopęcherzowa instylacja chemioterapeutyku lub BCG wchodzi w skład standardu postępowania w przypadku raka przejściowonabłonkowego w grupie pośredniego i dużego ryzyka. Leczenie dopęcherzowe chorych na powierzchownego raka pęcherza moczowego jest oparte na następujących przesłankach: zapobieganiu wznowie guza po doszczętnej TURBT, zapobieganiu progresji raka, zniszczeniu mikroskopowych pozostałości raka przejściowokomórkowego oraz wydłużeniu czasu do wystąpienia ewentualnej wznowy guza, uniknięciu cystektomii i w związku z tym utrzymaniu względnie dobrej jakości życia. Ryzyko progresji raka urotelialnego w stadium pTa jest oceniane na 2-4%, w stadium pT1 na 30-46% (Heney 1983, Cutler 1982), niezależnie od stopnia złośliwości. Ryzyko progresji raka rośnie wraz ze wzrostem stopnia histologicznej złośliwości: w guzach G1 wynosi 6%, w G2 - 52%, natomiast w G3 aż 82% (Gilbert 1978, Pauwels 1988). Wskazania do terapii dopęcherzowej w zależności od patologii raka przejściowokomórkowego są przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2	Ogólne zasady dopęcherzowej profilaktyki przeciwnowotworowej w powierzchownym raku pęcherza moczowego

Zmniejszenie częstości wznów jest znaczącym osiągnięciem terapii śródpęcherzowej, jednak jej najważniejszym celem jest zapobieżenie progresji choroby.

W przypadku braku innych cech świadczących o progresji stwierdzenie pierwotnego, pojedynczego guza Ta/G1 nie stanowi podstawy do rozpoczęcia terapii dopęcherzowej. W przebiegu naturalnym raka pęcherza moczowego tylko u 4% chorych w stadium Ta i u 2% z guzem w I stopniu złośliwości w ciągu 39 miesięcy następuje naciekanie błony mięśniowej pęcherza. Jednak wieloogniskowy rak Ta bez współistnienia lub ze współistniejącym CIS stanowi pełne uzasadnienie dla rozpoczęcia leczenia dopęcherzowego. CIS jest obarczony wysokim ryzykiem wystąpienia progresji choroby; w ciągu 5 lat u około 54% chorych dochodzi do rozwoju raka naciekającego. Zatem obecność nawet niewielkich ognisk CIS stanowi bezwzględne wskazanie do leczenia dopęcherzowego - immunoterapii, które jako leczenie inicjujące ma szansę zastąpić radykalne wycięcie pęcherza. Wieloogniskowy, powierzchowny rak pęcherza moczowego (niezależnie od stopnia złośliwości histologicznej) - obarczony ryzykiem nawrotu i progresji - stanowi także wskazanie do adjuwantowego leczenia dopęcherzowego. Wśród innych wskazań należy również wymienić niskiego stopnia złośliwości guzy Ta ze skłonnością do nawrotów w ciągu dwóch lat, stale utrzymujący się pozytywny wynik badania cytologicznego osadu moczu oraz znacznego stopnia atypia i dysplazja nabłonka urotelialnego po TURBT.

Opracowanie jest próbą podsumowania bieżących poglądów dotyczących leczenia dopęcherzowego chorych na SBC. BCG działa poprzez reakcję immunologiczną silnie związaną z apoptozą komórek. W szeregu badań nad BCG odkryto, że kaskada miejscowej odpowiedzi immunologicznej na BCG działa niszcząco na guz, aczkolwiek szczegółowy mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze poznany. Z badań de Boer i wsp. wynika, że istnieje zależność pomiędzy stężeniem interleukiny 8 (IL-8) produkowanej podczas pierwotnej instylacji BCG a odpowiedzią immunologiczną organizmu. Również badania Shintani i wsp. wskazują, że skuteczność wlewek BCG można ocenić analizując stężenie IL-8 już po 6 godzinach od podania wlewki.

Skuteczność wczesnego podania chemioterapii dopęcherzowej próbuje się wyjaśniać jej destrukcyjnym wpływem na krążące komórki guza, które mogą implantować się ponownie w miejscu resekcji. Aby osiągnąć najlepsze wyniki, postuluje się podanie wlewki w nieodległym czasie po TURBT. Mechanizm działania mitomycyny C - substancji alkilującej, nie jest do końca poznany; najprawdopodobniej łącząc się z DNA komórki guza hamuje jego syntezę, powodując rozpad nici DNA. Wydaje się, że alkalizacja moczu oraz niewielka podaż płynów podczas instylacji wlewki może poprawić wyniki leczenia mitomycyną. Doxorubicyma ma ograniczoną skuteczność w leczeniu powierzchownego raka pęcherza. Epiruibicyna może być skuteczna u chorych z grupy średniego ryzyka. Gemcytabina stosowana w chemioterapii wielu guzów, włączając systemowe leczenie w zaawansowanym raku pęcherza, hamuje aktywność wzrostową komórek i wpływa na ich apoptozę. Wykazano, że jest skuteczna i dobrze tolerowana, dlatego wydaje się być najskuteczniejszą z dotychczas stosowanych terapii systemowych raka przejściowokomórkowego (TCC), jakkolwiek potrzebne są dalsze badania dla oceny wartości podawania gemcytabiny dopęcherzowo.

Autorzy opracowania uważają, że leczeniem z wyboru chorych na SBC z grupy małego ryzyka po TURBT powinna być wczesna chemioterapia dopęcherzowa. Taka strategia redukuje ryzyko wznowy i zapobiega implantacji komórek nowotworu. Natomiast w przypadku chorych z grupy umiarkowanego ryzyka zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU guidelines 2006/ 2007) można stosować chemio- bądź immunoterapię. Analiza 11 kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych metodą doboru losowego wykazała 44% redukcję wznowy guza po roku u chorych, którzy otrzymali niezwłocznie po TURBT chemioterapię dopęcherzową (różne substancje) w porównaniu z grupą poddaną jedynie TURBT. Analiza ta wskazała również, że schemat krótkoterminowy w porównaniu z rocznym i 2-letnim okresem stosowania chemioterapii związany był odpowiednio z 32%, 31% i 73% redukcją wznowy guza w porównaniu z izolowaną TURBT. Wskazuje to na wyższą wartość długoterminowych schematów leczenia dopęcherzowego. W grupie chorych wysokiego ryzyka BCG terapia jest najskuteczniejszą i najtań szą formą leczenia uzupełniającego. Ma udowodnioną sku teczność w zapobieganiu nawrotom oraz progresji w przypadku SBC Ta, T1 i CIS w porównaniu z izolowaną TURBT.

Chemioterapia dopęcherzowa oraz wlewki BCG, wykazując różne mechanizmy działania, mogą wiązać się z korzyściami wynikającymi ze skojarzenia instylacji. Chemioterapia dopęcherzowa powoduje chemiczne zapalenie pęcherza, które może mieć pozytywne działanie, umożliwiając przyleganie cząsteczek BCG do ściany pęcherza - istotny krok do zwiększenia skuteczności BCG. W szeregu badań wykazano, że skuteczność immunoterapii wzrasta po wcześniejszym zastosowaniu chemioterapii. W podsumowaniu autorzy stwierdzają, że w dalszym ciągu istnieje zapotrzebowanie na jednolite wytyczne odnoszące się do dawek, schematów i długości okresu podawania zarówno chemio-, jak i immunoterapii dopęcherzowej u chorych na SBC.

Z analiz autorów wynika, że czynnikami prognostycznymi dla nawrotu i przeżywalności są stopień zaawansowania klinicznego oraz stopień złośliwości histologicznej. Pięcioletnie przeżycie całkowite oraz wolne od nawrotu guza wynosiło odpowiednio 79,5% i 68%. We wnioskach autorzy wskazują na zadowalające wyniki leczenia pochodzące z ich ośrodka. Wydaje się, że do ostatecznego ustabilizowania się metody w ściśle dobranych przypadkach konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań opartych na wieloletniej obserwacji z uwzględnieniem odległych wyników leczenia.