Przegląd Urologiczny 2008/3 (49) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2008/3 (49) > Przyszłość onkologii należy do genetyki

Przyszłość onkologii należy do genetyki

Z prof. dr. hab. n. med. Janem Lubińskim, kierownikiem Międzynarodowego Ośrodka Nowotworów Dziedzicznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, rozmawia Małgorzata Skarbek

Na czym polega odrębność badań prowadzonych w Pana ośrodku w porównaniu z innymi placówkami zajmującymi się onkologią?

W naszych badaniach koncentrujemy się na identyfikacji związków pomiędzy zmianami odziedziczonymi w genach a zmianami klinicznymi istotnymi z punktu widzenia onkologii. Ludzkie DNA jest bardzo duże, składa się z kilku miliardów (być może 6) nukleotydów. A zatem identyfikacja zmian,rozkodowanie markerów, to ogromna praca. Rozszyfrowujemy te informacje zawarte w DNA, które są kluczowe dla medycyny, w naszym przypadku - onkologii. Są wśród nich również przypadki urologiczne. W skrócie można powiedzieć, że prowadzimy wielkie badania nad identyfikacją dziedziczonych zmian, które są związane ze zwiększonym ryzykiem, predyspozycją do nowotworów. Po drugie - badamy metabolizm substancji zwanych suplementami, aby użyć ich do chemoprewencji nowotworów. W zależności od tego, jaki gen nosimy w sobie, będziemy w stanie posłużyć się odmiennym skutecznym suplementem. Po trzecie - geny poznajemy po to, aby bardziej precyzyjnie określić leczenie. Posiadany układ genetyczny warunkuje nie tylko rodzaj guza, który u danego człowieka się pojawia, ale również reakcję organizmu na cytostatyki, objawy uboczne. Nawet badania kontrolne, robione w celu wczesnego wykrycia nowotworu, powinny być wykonywane w różny sposób, w zależności od naszych genów. Tak więc podejście do identyfikacji zmian w genach jest bardzo szerokie. Problemem tym zajmuje się duży i wykwalifikowany zespół.

Dotychczas najbardziej znane były wyniki Pana badań nad nowotworem piersi.

Tak, ale od początku zajmujemy się różnymi grupami nowotworów. Zaczynaliśmy od raka nerki, raka jelita grubego. Nowotwór piersi jest w sposób naturalny dogodnym modelem badań. Na większą skalę zainteresowaliśmy się nim, gdy Amerykanie sklonowali gen BRCA1, którego mutacje wiążą się z 80-procentowym ryzykiem raka piersi i raka jajnika. Kobieta z tym genem jest bardzo narażona na zachorowanie już w młodym wieku (średni wiek zachorowania to 40-50 lat).

Przeprowadzał Pan badania populacji dawnego województwa szczecińskiego.

Nie tylko, od naszego województwa rozpoczęliśmy. Przez pewien czas te badania finansowałaZachodniopomorskaKasaChorych.Mamy rejestr zawierający 180 tys. osób, w tym rejestr raka piersi obejmujący 10 tys. kobiet z całe j Polski. Obecnie rozpoczynamy projekt badawczy dotyczący raka jelita grubego i raka prostaty, do którego już zgromadziliśmy rejestr liczący kilka tysięcy osób.

Proszę pokrótce powiedzieć, jakie wnioski wypływają z pracy Pana zespołu.

Wszystkie zmiany w genach można podzielić na 2 grupy: związane z wysokim ryzykiem zachorowania i związane z umiarkowanie zwiększonym ryzykiem. Pierwsze, w tym szczególny rodzaj - zmiany jednogenowe, są dobrze rozpoznane pod względem aplikacji praktycznych. W przypadku najczęściej spotykanej zmiany, jaką jest nosicielstwo mutacji BRCA1, potrafimy nie tylko skutecznie ją rozpoznać, ale mamy również opracowany schemat postępowania medycznego, którego zastosowanie daje pozytywne rezultaty. Ryzyko raka piersi albo jajnika u nosicielki BRCA1 można obniżyć do 10 proc. (zamiast 80 zachoruje 10 ze 100 kobiet). Podobnie jest w przypadku zespołu Lyncha, który związany jest z wysokim ryzykiem raka jelita grubego - średnia wieku zachorowań to 45 lat.

Proszę jednak najpierw powiedzieć o postępowaniu w przypadku wykrycia u kobiety zmutowanego genu BRCA1.

Wypracowano szereg zaleceń dla kobiet obarczonych tą mutacją. Działania profilaktyczne u młodych kobiet,przed 30.rokiem życia, powinny polegać na unikaniu przewlekłego stosowania doustnej antykoncepcji (ze względu na zwiększone ryzyko raka piersi), a u kobiet powyżej tego wieku - właśnie na stosowaniu antykoncepcji, bo obniża ona ryzyko raka jajnika. Niezwykle skutecznym środkiem profilaktycznym jest karmienie piersią - jeden miesiąc karmienia zmniejsza ryzyko o 2 proc.

U dziewcząt z rodzin z dużym ryzykiem staramy się opóźnić pierwszą miesiączkę. Osiąga się to przez zalecenie wykonywania ćwiczeń fizycznych. Roczne opóźnienie pojawienia się menstruacji to 10-procentowe obniżenie ryzyka raka piersi.

Stwierdziliśmy również, że podawanie tamoksifenu obniża o połowę ryzyko raka piersi. Unikamy profilaktycznej mastektomii- metody bardzo skutecznej, bo redukującej ryzyko zachorowania do 1 proc. Ten sposób zawsze wchodzi w rachubę, ale jest to zabieg okaleczający i obciążający, także psychikę kobiety. Po amputacji piersi wykonuje się jej rekonstrukcję, teraz już zachowuje się brodawkę, końcowy efekt estetyczny jest korzystny. Pozostaje jednak blizna, a brodawka traci czucie, spada poziom seksualności.

Na mastektomię namawiamy kobiety na samym końcu, bo jest ingerencją najdalej posuniętą. Niewiele, bo ok. 100 kobiet ją przeszło ze względów profilaktycznych. A mamy przecież w rejestrze ok. 4300 nosicielek BRCA1. Przy okazji warto wspomnieć - jest to największy rejestr na świecie. Nosicielki BRCA1 namawiamy do wczesnego rodzenia dzieci. Po 35 r. ż. proponujemy im profilaktyczne usunięcie jajnika i jajowodu. Po zabiegu do 50 r. ż. otrzymują hormony. Dzięki temu zabieg nie wprowadza kobiety w menopauzę.

Wczesne stadia raka jajnika i jajowodu są słabo wykrywalne za pomocą ultrasonografii dopochwowej,tylkow10proc.Widaćjedopiero pod mikroskopem świetlnym w pobranych wycinkach. Usunięcie narządu rodnego jest zatem zabiegiem profilaktycznym, bo w badaniach raka nie stwierdzamy. Także rak piersi jest często nieuchwytny w badaniu mammograficznym,wykryciejegowczesnejpostaciunosicielekBRCA1nieprzekracza 20 proc. przypadków. Trzeba robić rezonans magnetyczny, który daje 90-proc. czułość wykrycia wczesnego raka. Dlatego walczę, aby przy badaniu mammograficznym wykonywać wywiad na temat chorób w rodzinie, kobiety z ryzykiem kierować na testy DNA.

Należy pamiętać, że nosicielki BRCA1 mogą zachorować na oba nowotwory: piersi (obu) i jajnika. Pacjentka z rakiem piersi najczęściej umiera z powodu drugiego pierwotnego raka - jajnika. Częścią jej leczenia powinno być profilaktyczne usunięcie narządu rodnego. Zwiększa się wówczas szansę 10-letniego przeżycia ponad dwukrotnie. Rak piersi u kobiet z BRCA1 występuje na ogół bez receptora estrogenowego. Zwykle przeprowadza się badanie, aby wyjaśnić, czy zastosować tamoksifen, który jest inhibitorem receptora estrogenowego. Generalnie wydaje się, że jeśli w raku nie ma tego receptora, to nie ma sensu podawać tamoksifenu. Tymczasem w przypadku raka spowodowanego BRCA1 powinniśmy tamoksifen podać, dlatego że zmniejsza o połowę ryzyko raka drugiej piersi.

W maju 2007 r. opublikowaliśmy pracę, która udowadnia, że taksany - leki najbardziej zalecane w leczeniu raka piersi - nie działają u kobiet z mutacją BRCA1. W najbliższym czasie ukaże się praca, już wysłana do druku, w której przedstawiamy fenomenalne działanie innego leku. Po jego zastosowaniu u kobiet z rakiem i mutacją BRCA1 guzy znikają. U wszystkich następuje remisja. To jest nasze kolejne odkrycie.

To nie jedyny lek przeciwnowotworowy, nad którym pracuje Pański zespół.

W lipcu nastąpi odkodowanie naszej próby z selenem. Trwa ona już 3 lata. Pacjentom z BRCA1 podajemy preparat selenowy, aby zbadać, czy potwierdzą się wyniki pilotażu, w którym pokazaliśmy, że przy długotrwałym podawaniu selenu w kroplach, rano i wieczorem, ok. 3-krotnie obniża się ryzyko raka piersi i raka jajnika. Przygotowujemy też nową grupę leków dostosowaną do BRCA1 i BRCA2. Mamy wystarczająco dużo danych, aby te leki wprowadzić w życie.

Wróćmy teraz do raka jelita grubego, o którym Pan Profesor już wspomniał.

Jeden ze zmutowanych genów wywołuje zespół Lyncha, który daje wysokie ryzyko raka jelita grubego i raka trzonu macicy. Można go stwierdzić na podstawie danych rodowodowych. Nosiciel mutacji jest potencjalnie zagrożony nowotworem. Dlatego powinien robić kolonoskopię od 25 r. ż. co dwa lata. W jej trakcie usuwa się polipy, który są stanami przedrakowymi. Zlikwidowanie polipów zmniejsza ryzyko zachorowania z 80 do 30 proc. Nie do zera, dlatego że część raków rozwija się śródściennie, tzn. bez polipa jako etapu wyjściowego do rozwoju. Ale wziernikowanie pozwala wychwycić wczesne stadium. Zatem dobra profilaktyka w tym przypadku wyklucza rozwój choroby.

Ten rezultat światowych badań jest dobrze znany. Od lat zabiegam o wprowadzenie w całej Polsce badań populacyjnych, takich jakie przeprowadziliśmy w Zachodniopomorskiem.

Jak one powinny przebiegać?

W przypadku BRCA1 i zespołu Lyncha zbieramy dane rodowodowe o występowaniu chorób nowotworowych wśród krewnych. Na ich podstawie zakwalifikujemy do badań genetycznych osoby, w rodzinach których chorowano na raka: piersi, jajnika, trzonu macicy, jelita grubego. Następnie zagrożonych obejmujemy stałą opieką.

Szacujemy, że mutację BRCA1 ma 100 tys. kobiet, zespół Lyncha podobna liczba osób. Rocznie notujemy ok. 800 przypadków raków piersi i jajnika, ok. 700 raków jelita grubego. Zatem badania mogą uratować ok. 1500 młodych dorosłych osób przed zachorowaniem. W naszym projekcie, sfinansowanym przez Zachodniopomorską Kasę Chorych, koszty zostały dokładnie policzone, zainwestowana złotówka zwracała się dziesięciokrotnie już po 4 latach.

W tej sprawie przygotowałem kilka projektów, ostatnio złożyłem kolejny do nowych władz: prezesa NFZ Jacka Paszkiewicza i wiceministra zdrowia Marka Twardowskiego.

Prowadzenie badań populacyjnych stwarza szansę na unikalne prace naukowe. Mój ośrodek tak postępuje, stąd nasze wyniki.

Czy zajmuje się Pan także nowotworami urologicznymi?

W tej dziedzinie badania są mniej zaawansowane. Wynika to z faktu, że nowotwory te są trudniejsze do prowadzenia badań od strony organizacyjnej. Jest ich mniej. Najczęstszy to rak prostaty, ale też jest go znacznie mniej niż raków piersi czy jelita, o których mówiłem. Na raka piersi zapada rocznie ok. 12 tys. kobiet, podobna liczba osób na raka jelita, a na raka prostaty ok. 4 tys.

Doprowadziliśmy jednak do tego, że w wyniku wieloośrodkowych działań powstał rejestr ok. 2 tys. pacjentów z różnych placówek urologicznych, m.in. z oddziału prof. Andrzeja Borówki.

Badania trwają. Stwierdziliśmy, że jeżeli mężczyzna jest nosicielem mutacji BRCA1 albo CHEK2, albo NBS1, a w rodzinie wystąpił rak prostaty, to ryzyko jego zachorowania na ten nowotwór jest 10-krotnie większe niż u mężczyzn nieobciążonych.

Wiemy także, że w badaniach kontrolnych u tego mężczyzny należy rozważyć nie tylko wykonanie PSA, ale również biopsji saturacyjnej. Bowiem za pomocą PSA wczesnego raka prostaty można wykryć tylko u 15 proc. chorych. Bywają takie, które zupełnie nie dają wzrostu PSA (też ok. 15 proc.). Wydaje się, że połączenie informacji z rodowodu z wymienionymi markerami pozwoli wychwycić grupy wysokiego ryzyka.

Ponieważ pojawiają się inne dane, ze światowych ośrodków, które dowodzą, że akumulacja niektórych markerów może oznaczać grupy wysokiego ryzyka raka prostaty, przypuszczam, iż w najbliższym czasie zostanie to naukowo udowodnione. W raku pęcherza nie ma dobrze udokumentowanego znaczenia odziedziczonych zmian. Natomiast przyczyną rzadko występującego raka nerki, w przebiegu choroby von Hippel-Lindau jest zmutowany gen.

W badaniu nowotworów urologicznych potrzebna jest intensyfikacja prac. Punktem wyjścia będzie tworzenie rejestrów, analogicznych jak w nowotworach piersi czy jajnika. Myślę, że w tym rodzaju nowotworów potencjalne wykorzystanie genetyki może być takie samo. Jesteśmy tylko na wcześniejszym etapie badań.

Czy wszystkie nowotwory mają podłoże dziedziczne?

Jesteśmy autorami pierwszej w świecie demonstracji, która udowadnia tezę, że w każdym nowotworze punktem wyjścia jest zmiana odziedziczona i zapisana w genach. To się udało udowodnić na modelu raka piersi w polskiej homogennej populacji. Artykuł na ten temat został zamieszczony na stronie: www.genetyka.com, a wersja on-line ukazała się w czasopiśmie "Breast Cancer Reaserach & Treatment". Chcieliśmy opublikować to jak najszybciej, pierwsi na świecie. Dlatego wybraliśmy czasopismo o impact factor 5, na przyzwoitym, choć nie najwyższym poziomie, ale szybko publikujące. Wysłaliśmy pracę 17 stycznia, a przyjęto ją do druku 6 marca. Nikt tego nie zrobił przed nami.

Kwestią czasu jest tylko powtórzenie tego wyniku w nowotworach o innej lokalizacji. Obecnie potrafimy namierzyć wszystkie nowotwory i identyfikację ich podłoża. Ale markerów będzie dużo więcej. Badanie asocjacji między nimi pozwoli jeszcze precyzyjniej określić, kto należy do grupy zwiększonego ryzyka zachorowania na raka. W tej chwili potrafimy wykluczyć z grupy ryzyka ok. 20 proc. kobiet. W przyszłości będziemy w stanie wykluczyć ponad 50 proc.

Czy rzeczywiście jesteśmy społeczeństwem tak jednorodnym genetycznie, że ułatwia to badania?

Kiedyś sam zadawałem pytanie: Jak to jest, że tak łatwo dochodzimy do rewelacyjnych wniosków i mamy duży udział w światowej nauce? Wszystkie prace na temat BRCA1 powstają przy naszym wiodącym udziale. Mamy też duży wkład w inne działy genetyki. Nasze badania są dobrze zaprogramowane, mam świetny zespół ludzi, ale to przecież nie wszystko.

Nasze szczęście polega na tym, co zresztą odkryliśmy dopiero po pewnym czasie, że Polska jest społeczeństwem bardzo homogennym genetycznie. Do niedawna wydawało się nam, że mamy nie wiadomo jak skomplikowane pochodzenie. Ale naprawdę w genach 90 proc. mieszkańców naszego kraju zmiany są podobne. Mieliśmy dużą emigrację, a stosunkowo niewielki napływ ludzi z zewnątrz. Zatem łatwo jest uchwycić prawidłowości genetyczne. Dzięki temu nasze badania są dużo tańsze i bardziej efektywne. Szykuje się cała seria następnych doniesień o światowym wymiarze.

Jaka była Pana droga do medycyny i genetyki?

Pochodzę z rodziny inteligenckiej z dobrą tradycją kulturową, rodzice byli nauczycielami. Nauka była w domu świętością. Przez cale dzieciństwo szukałem możliwości tworzenia, budowania - np. tworzyłem własne gry. I ta fascynacja budowaniem mi pozostała. Byłem dobrym, choć raczej niepokornym uczniem. Zawsze robiłem swoje, a więc nie wszyscy nauczyciele mnie lubili. Ale wielu szanowało. I tak pozostało do dzisiaj. Stwarza to czasami kłopotliwe sytuacje, gdy zachowuję się wbrew oczekiwaniom, ale daje też siłę do robienia rzeczy nowych.

Medycynę studiowałem w Szczecinie i na tej uczelni pozostałem. W 1981 r. dostałem stypendium rządu francuskiego, byłem 1,5 roku w Instytucie Pasteura, w którym wiele się nauczyłem i dojrzałem. W 1987 r. pojechałem na kolejny staż, do USA. Pracowałem na kilku uczelniach i zetknąłem się z wieloma naukowcami. Niektórzy byli zupełnie przeciętni, część znakomita, miałem jednak szczęście spotkać w swoim życiu trzy osoby o wybitnych umysłowościach. W tym dwóch na początku mojej kariery: prof. Stanisława Woyke, który w tamtych latach komunizmu namawiał m.in. do czytania obcojęzycznych podręczników na światowym poziomie, i prof. (wówczas docenta) Wenancjusza Domagałę, mającego wspaniały talent metodyczny.

Innym człowiekiem, o wysokiej sprawności intelektualnej, zwłaszcza w opracowywaniu tematów naukowych, jest prof. Steven Narod, Kanadyjczyk z Toronto. To on stworzył pierwszy w świecie rejestr BRCA1. My dołączyliśmy do niego w momencie, gdy wykryliśmy mutacje założycielskie w polskiej populacji. Przyjaźnimy się, te kontakty są wyjątkowo cenne. Bywa u nas 2 razy w roku i wspólnie analizujemy dane.

Gdy w 1989 r., mając 36 lat, zostałem szefem genetyki Pomorskiej Akademii Medycznej, byłem już doświadczonym człowiekiem, wychowanym w trudnych warunkach. Umiałem wszystko zrobić: napisać międzynarodowy projekt, przygotować publikację, a przede wszystkim sformułować właściwe pytanie odzwierciedlające istotę problemu, którym chcemy się zajmować.

W ciągu kilkunastu lat mój zespół pracował nad wszystkimi tymi osiągnięciami, o których już mówiłem. Publikowaliśmy w wielu czasopismach naukowych, z notowanymi bardzo wysoko na liście filadelfijskiej włącznie. Opracowaliśmy kilka patentów, z których już czerpiemy środki finansowe na nasze badania, spodziewamy się w krótce otrzymać następne. A przede wszystkim - uratowaliśmy życie wielu ludziom i to sprawia nam najwięcej satysfakcji, bo jesteśmy lekarzami.