Przegląd Urologiczny 2008/2 (48) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2008/2 (48) > Czy zjawisko zaprogramowanej śmierci komórki...

Czy zjawisko zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy) ma znaczenie w leczeniu łagodnego rozrostu stercza?

Łagodny rozrost stercza jest chorobą związaną z zaburzeniami równowagi liczby komórek.

Łagodny rozrost stercza jest chorobą związaną z zaburzeniami równowagi liczby komórek.

Łagodny rozrost stercza (BPH - benign prostate hyperplasia) związany jest zarówno z rozrostem elementów nabłonkowych, jak i zrębowych gruczołu krokowego. W rozwoju BPH istotne znaczenie mają zmiany dotyczące podziałów komórkowych, różnicowania komórek, apoptozy i starzenia, dotyczące i nabłonka, i zrębu stercza. Zaburzenia równowagi między proliferacją i apoptozą komórek stercza prowadzą do stałego wzrostu elementów zrębu i nabłonka, co jest jedną z przyczyn rozwoju BPH [1].

W badaniach immunohistochemicznych prawidłowego nabłonka wykazano, iż szybkości proliferacji i apoptozy były wolniejsze w strefie przejściowej niż w strefie obwodowej. W nabłonku chorych na BPH wskaźnik proliferacyjny strefy przejściowej był podwyższony, a wskaźnik apoptotyczny obniżony w porównaniu do prawidłowego stercza. Obserwowano nadekspresję antyapoptotycznego białka BCL-2 w strefie przejściowej u chorych na BPH. Z drugiej strony wykazano ujemną korelację między ekspresją białka BCL-2 a występowaniem zjawiska apoptozy w komórkach nabłonka strefy przejściowej stercza. Rozrost strefy przejściowej może wynikać z nasilenia proliferacji komórek jak i z obniżonej zdolności do odpowiedzi komórek na bodźce inicjujące apoptozę. Wyrazem tego drugiego zjawiska może być nasilona ekspresja antyapoptotycznego białka BCL-2 [2].

Komórki zrębu stercza charakteryzują się zupełnie inną ekspresją genów w przypadku prawidłowego stercza jak i BPH. Komórki stercza hodowane od chorych na BPH różnią się ekspresją prawie 100 genów w porównaniu do komórek prawidłowych [3, 4]. Czynniki wzrostu odgrywają znaczącą rolę w różnicowaniu komórek, angiogenezie, wzroście komórek oraz apoptozie. U starszych chorych na BPH zaobserwowano zmniejszoną ekspresję EGF, podczas gdy u młodszych ekspresja EGF była wyższa. Wydaje się również, iż pozostałe czynniki, takie jak VEGF, TGFβ-1, mogą mieć znaczenie w rozwoju BPH [5]. Zeng i wsp. [6] uważają, że zaburzenia regulacji dotyczące szlaku sygnałowego inicjowanego przez TGF-β mają podstawowe znaczenie w powstawaniu i rozwoju BPH oraz w późniejszej potencjalnej transformacji komórek nabłonka stercza w kierunku raka. Autorzy ci wskazują na istotną rolę czynnika P53 i regulatora cyklu komórkowego p27Kip1. Badania te obarczone są jednak pewną niedoskonałością, ponieważ zostały oparte jedynie na analizie immunohistochemicznej, a więc nie analizują elementów czynnościowych szlaku TGF-β. Arvanitis i wsp. [7] uważają z kolei, że to nie białko P53, ale jego homolog P73 może mieć znaczenie w patogenezie BPH oraz raka stercza, a więc P73 może być białkiem, które ma pewne znaczenie w odpowiedzi komórek na bodźce proapoptotyczne.

BPH jest chorobą dotyczącą głównie strefy centralnej gruczołu krokowego. W związku z tym ważne jest porównanie zmian zachodzących w obrębie strefy obwodowej i przejściowej u chorych na BPH. Badanie Tanga i wsp. [8] rzuca nowe światło na patogenezę tej choroby. W badaniu oceniającym wyniki histopatologiczne 68 mężczyzn poddanych biopsji stercza stwierdzono większą ekspresję białka TGFβ-1 oraz mniejszą ekspresję EGFR i BCL-2 w strefie obwodowej niż przejściowej stercza. Indeks apoptotyczny oraz indeks proliferacji były wyższe w komórkach nabłonkowych guzków hiperplastycznych strefy obwodowej w porównaniu ze strefą przejściową, jednak różnice te nie dotyczyły komórek zrębu. Stosunek komórek zrębu do komórek nabłonka był identyczny w obrębie strefy obwodowej i przejściowej. Nie stwierdzono różnic w ekspresji receptora androgenowego między obiema strefami. Mechanizm molekularny powstania guzków hiperplastycznych strefy obwodowej może być zupełnie inny niż mechanizm powstania guzków hiperplastycznych w strefie przejściowej [8].

Czy rozwój nadciśnienia tętniczego związany jest z patogenezą BPH? Coraz więcej jest dowodów doświadczalnych o możliwości współistnienia nadciśnienia tętniczego i BPH oraz ewentualnych wspólnych elementach patogenezy tych dwóch jednostek chorobowych [9]. Takie leki jak antagoniści receptora α-1 adrenergicznego stosowane są w leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i BPH, dzięki czemu można snuć przypuszczenia o podobnych mechanizmach działania leków na komórki stercza i układu sercowo-naczyniowego. Nadciśnienie, zwłaszcza przetrwałe, może nasilać proliferację komórek nabłonka i zrębu u chorych na BPH i przez to prowadzić do powiększenia stercza [10].

Wykazano, iż gruczoły krokowe szczurów z nadciśnieniem samoistnym leczonych losartanem charakteryzowały się cieńszą warstwą nabłonkową w porównaniu do gruczołów krokowych szczurów nie leczonych. Losartan jest blokerem receptora dla angiotensyny II. W nabłonku stercza zwierząt leczonych losartanem stwierdzono większą ekspresję proapoptotycznego białka Bax oraz aktywność kaspazy-3, co wskazuje na możliwość inicjacji apoptozy przez losartan w komórkach nabłonka stercza. Istnieją pewne przypuszczenia, iż angiotensyna II może być związana z patogenezą BPH [11].

BPH może mieć związek z przewlekłym procesem zapalnym w obrębie stercza. Limfocyty T i makrofagi wpływają na ekspresję czynników prozapalnych w nabłonku stercza, która wiąże się z nad-ekspresją antyapoptotycznego białka BCL-2, co prowadzi do oporności na bodźce apoptotyczne [12]. Te sugestie prowadzą do konkluzji, iż cytokiny prozapalne mogą mieć ścisły związek z rozwojem BPH, a może nawet raka stercza.

W badaniu przeprowadzonym przez Zhanga i wsp. (2006) stwierdzono odpowiednio w 80% i 75% wycinków stercza uzyskanych od chorych na BPH ekspresję BCL-2 i kaspazy-3. Ekspresja białek BCL-2 i kaspazy-3 nie zależała od żadnego ze wskaźników - ani apoptotycznego, ani proliferacyjnego. To badanie również potwierdza koncepcję, iż rozwój BPH może być związany ze zwiększoną proliferacją komórek zrębu oraz prawdopodobnie nabłonka [13]. Badanie przedstawione przez Shariata i wsp. [14] wykazało, że zarówno proliferacja komórek, jak i obniżenie wskaźnika apoptotycznego mają istotne znaczenie w rozwoju BPH. Wykazano rosnącą tendencję dotyczącą ekspresji takich białek jak surwiwina i BCL-2, od prawidłowego stercza poprzez nabłonek i zrąb powiększonego stercza (BPH). Ekspresja kaspazy-3 była większa w nabłonku niż zrębie stercza chorych na BPH - w prawidłowym sterczu jest odwrotnie. Ekspresja markera charakteryzującego komórki proliferujące (KI-67) była znacząco wyższa w nabłonku i zrębie u chorych na BPH [14].

Wielu substancjom przypisuje się zdolność do indukowania apoptozy w komórkach stercza

Zachowawcze leczenie BPH obejmuje m.in. stosowanie antagonistów receptora α-1 adrenergicznego oraz inhibitorów 5-α reduktazy. Leczenie to ma wiele skutków ubocznych, a propozycje dotyczące regulacji hormonalnej osi podwzgórze-przysadka-gonady wydają się być tak dalece obciążające dla chorych, iż postępowanie takie jest nieakceptowane w przypadku BPH, choć należy przyznać, iż stosowanie antagonistów LH-RH daje szybką poprawę i dość długi efekt leczniczy [15].

Wyniki leczenia zachowawczego BPH są w pewnym stopniu zadowalające, ale duża liczba działań niepożądanych skłania do poszukiwania nowych metod terapii. W tym celu testowano system do transfekcji genu toksyny błonicy (DT-A). Transfekcja genu DT-A powodowała intensywną apoptozę komórek stercza. W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach udało się dzięki takiemu postępowaniu zmniejszyć objętość stercza o połowę przy braku działań ubocznych [16]. Wydaje się, że takie postępowanie powinno być jak najbardziej usprawiedliwione. Dlatego istotne jest poszukiwanie terapii, których działanie ograniczone będzie jedynie do stercza.

Finasteryd, inhibitor 5-α reduktazy powoduje wzrost liczby komórek apoptotycznych w obrębie stercza oraz zmniejsza w nim gęstość naczyń krwionośnych. Efekt ten może mieć związek z wpływem finasteryduna zmniejszenie przylegania komórek nabłonkowych w badaniach in vitro [17]. Finasteryd indukuje apoptozę w komórkach nabłonka stercza w wyniku aktywacji kaspazy-3 i kaspazy-6. Działanie to dotyczy jedynie pierwszego miesiąca stosowania finasterydu[18].

Lonidamina (LND), która jest pochodną kwasu indazolo-3-karboksylowego, hamuje glikolizę, przez co powoduje apoptozę komórek nabłonka stercza. Nabłonek strefy obwodowej stercza jest zależny od energii produkowanej w cyklu glikolizy z powodu bloku enzymatycznego dotyczącego cyklu Krebsa. LND może być potencjalnie stosowane w leczeniu BPH, ponieważ nie powinno wywoływać ogólnoustrojowych działań ubocznych [19].

Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) są nową grupą leków, które inicjują apoptozę w wielu komórkach. Sulforafan (SFN) wyizolowany z brokułów jest inhibitorem deacetylazy histonowej. Zahamowanie HDAC wiązało się z 50-100% wzrostem zawartości acetylowanych histonów w obrębie DNA, komórek linii ciągłej nabłonka łagodnego rozrostu stercza. Zjawisko to powodowało indukcję wielu kaspaz, które są enzymami biorącymi bezpośredni udział w fazie wykonawczej procesu apoptozy [20].

Hydroksytamoksyfen w odróżnieniu od tamoksyfenu indukuje in vitro apoptozę w komórkach linii nabłonkowej stercza [21]. Na modelu eksperymentalnym psa udowodniono, iż wstrzyknięcie toksyny otulinowej A do tkanki stercza powoduje nasiloną apoptozę. U ludzi takiego efektu nie obserwowano [22]. Nasuwa się oczywiste pytanie, czy modele doświadczalne in vivo aż tak bardzo różnią się od modelu człowieka?

Wpływ fitoestrogenów na zapobieganie powstawania BPH jest nadal słabo udokumentowany, choć wykazano wpływ tych substancji na takie zjawiska, jak hamowanie podziałów komórkowych, indukcje apoptozy i wspomaganie mechanizmów antyoksydacyjnych [23].

Trudno uwzględnić istotność wszystkich wyników badań dotyczących apoptozy w komórkach nabłonkowych chorych na BPH skoro wykazano, iż 3-tygodniowe spożywanie sosu pomidorowego zwiększa istotnie częstość występowania apoptozy w komórkach raka stercza, podczas gdy w nabłonku chorych na ŁRS wykazuje tylko tendencję wzrostową indeksu apoptotycznego [24]. Wydaje się, że 3-tygodniowa obserwacja kliniczna dotycząca efektu czynnika dietetycznego w grupie około 30 badanych jest zbyt krótka, chociaż ogólne założenia badania są bardzo atrakcyjne.

Podobny wydźwięk ma również mało wiarygodne badanie opublikowane przez zespół Vela-Navarrete i wsp. (2005) oceniające wpływ preparatu Permixon na ekspresję białek BAX i BCL-2 w okresie 3 tygodni. Autorzy tego opracowania wykazali, iż leczenie Permixonem wpływa znacząco na ekspresję białek mających znaczenie w regulacji procesu apoptozy oraz prawdopodobne znaczenie tych odkryć w praktyce klinicznej [25]. W tym przypadku edytorzy "Journal of Urology" wykazali chyba zbyt niski poziom krytycyzmu w stosunku do otrzymanych wyników. Słusznie zauważa Buck (2004), że szczególna uwaga i ostrożność musi być przykładana do wyników badań doświadczalnych i wniosków z nich płynących [26].

Jakie są mechanizmy prowadzące do apoptozy komórek stercza w wyniku stosowania antagonistów receptora α-1 adrenergicznego?

Mechanizm indukcji apoptozy w komórkach nabłonka stercza przez leki blokujące receptor α-adrenergiczny (doxazosyna i terazosyna) stosowane do leczenia nadciśnienia jest nadal przedmiotem badań. Zhao i wsp. (2005) wykazali, że 67 genów uległo ekspresji pod wpływem inkubacji z doxazosyną w komórkach zrębu hodowanych in vitro. Doxazosyna indukuje ekspresję genów związaną z proliferacją, apoptozą, obroną immunologiczną, oddziaływaniami międzykomórkowymi oraz regulacją transkrypcyjną [3]. Cząsteczka CD40 należąca do rodziny białek czynnika martwicy nowotworu może mieć znaczenie regulujące proces apoptozy i wpływać na ekspresję receptorów zapoczątkowujących opisywane szlaki indukujące zaprogramowaną śmierć komórki pod wpływem doxazosyny [27]. Garrison i Kyprianou (2006) oraz Drewa i wsp. (2007) uważają, że apoptoza w komórkach stercza chorych na BPH indukowana za pomocą antagonistów receptora α-1 adrenergicznego inicjowana jest drogą receptorową zależną od receptorów należących do rodziny czynnika martwicy nowotworu [27, 28]. Calò i wsp. (2006) oraz Kyprianu i wsp. (2003) uważają, że doxazosyna indukuje apoptozę w komórkach nabłonkowych oraz zrębu stercza poprzez drogi sygnałowe związane z receptorami dla transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β), nie precyzując mechanizmu, który miałby powodować apoptozę komórek nabłonka stercza [29, 30]. Z kolei Angelucci i wsp. (2005) wyjaśniają, iż mimo że w komórkach stercza chorych na BPH stwierdzono nad ekspresję proapoptotycznego białka BAX i receptora FAS (CD95) inicjującego apoptozę, to ekspresja ta jest zbyt niska, aby zrównoważyć efekt aktywacji sygnałów mitogennych przesyłanych przez protoonkogeny [31].

Należy również zwrócić uwagę, iż antagoniści receptora α-1 adrenergicznego nasilają ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca i obniżają ciśnienie tętnicze krwi. Są to bardzo istotne działania niepożądane mogące zagrażać zdrowiu i życiu leczonych [32].

W badaniach in vitro wykazano, że zarówno doxazosyna, jak i ibuprofen obniżają żywotność komórek linii BPH-1. Zarówno doxazosyna, jak i ibuprofen obniżają ekspresję białka JM-27, które ulega nadekspresji u chorych na objawowy BPH [33]. Czy to oznacza, że doxazosyna i ibuprofen mają podobne mechanizmy działania proapoptotycznego? Czy może mają podobne mechanizmy dotyczące wpływu przeciwzapalnego? Czy może wreszcie jest to kolejna przesłanka o zapalnym pochodzeniu BPH? W bardzo ciekawym badaniu in vitro przeprowadzonym przez Serafinai Bohma (2005) wykazano, że zarówno komórki BPH, jak i raka stercza nie reagują apoptozą na leki cytotoksyczne takie jak etopozyd, winblastyna i estramustyna. W komórkach podstawnych nabłonka stercza nie wykazano korelacji pomiędzy ekspresją białek związanych z indukcją apoptozy i ekspozycją na czynniki cytotoksyczne [34]. Podobne wyniki otrzymano w badaniach dotyczących indukcji apoptozy w komórkach macierzystych/progenitorowych nabłonka stercza. Komórki te są prawdopodobnie oporne na indukcję apoptozy za pomocą doxazosyny [35]. Być może apoptoza nie jest głównym mechanizmem śmierci komórek nabłonka stercza chorych na BPH? Wydaje się jednak, że indukcja apoptozy w komórkach stercza jest niezależna od stanu czynnościowego białka P53 oraz ekspresji białek BAX/BCL-2.

W wielu poprzednich badaniach wykazano, że apoptoza indukowana w komórkach zrębu i nabłonka stercza przez leki blokujące α-1-adrenoreceptor jest niezależna od działania na receptor α-1. Nie obserwowano również w tych przypadkach wpływu na proliferację komórek. Sugestie te potwierdzają badania, w których wykazano, iż apoptoza indukowana jest jedynie przez niektóre (prazosyna, doxazosyna i terazosyna) leki blokujące receptor α-1. Dlatego też wydaje się, iż mechanizm indukcji apoptozy powinien wiązać się z innym centrum aktywnym niż to, które łączy się z receptorem α-1 w komórkach docelowych [30]. Obserwowano natomiast korelację między wskaźnikiem apoptotycznym a poprawą stanu klinicznego pacjentów z objawami przeszkody podpęcherzowej spowodowanej przez BPH [36]. Oprócz tych obserwacji nadal nic pewnego nie wiadomo na temat działania apoptotycznego doxazosyny i terazosyny. Niektórzy badacze wręcz kwestionują apoptotyczny mechanizm działania leków z grupy antagonistów receptora α-1.

Hod (2004) wykazał, iż nadekspresja białka DJ-1, charakterystycznego dla BPH uodparnia komórki nabłonka stercza na bodźce proapoptotyczne. Istnieje wiele czynników egzogennych nasilających ekspresję białka DJ-1 [37]. Komórki BPH charakteryzują się stałą nadekspresją wielu czynników transkrypcyjnych. Zjawisko to prowadzić może do nieprawidłowej proliferacji i braku wrażliwości na czynniki inicjujące apoptozę, a w rezultacie nawet do zjawiska nowotworzenia [38]. Obecne są też dowody na zupełny brak działania inicjującego apoptozę przez doxazosynę, pochodzące z badań doświadczalnych na modelach zwierzęcych [9]. Są to pojedyncze doniesienia, ale racjonalne podejście nakazuje uwzględnić również je.

Czy leczenie zachowawcze BPH musi wiązać się z indukcją apoptozy w komórkach stercza?

Należy z całym naciskiem podkreślić, iż nadal nie wiemy dokładnie, jaka jest patogeneza powstania łagodnego rozrostu stercza. Czy BPH jest chorobą jedynie proliferacyjną, czy wynikającą tylko z zaburzeń procesu apoptozy lub obu tych procesów jednocześnie, czy jest to pewien rodzaj przewlekłego zapalenia, a może odpowiedzi organizmu na przewlekły proces zapalny, czy też BPH jest stanem, z którego może rozwinąć się rak stercza? Może BPH jest objawem chorobowego zespołu ogólnoustrojowego (nadciśnienie tętnicze, BPH i inne jednostki chorobowe). Odpowiedź na te pytania ułatwić może stworzenie odpowiednich modeli doświadczalnych do badań in vitro i in vivo.

Mimo wielu prac prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie opracowano modelu doskonale imitującego łagodny rozrost gruczołu krokowego. Nie istnieje również wiarygodny model linii komórkowej/komórkowych do celów badawczych in vitro. Prowadzone do tej pory jedynie akceptowalne z punktu widzenia klinicznego prace, oparte na badaniach z użyciem hodowli pierwotnych (komórki pobrane od mężczyzn) również nie są odpowiednim modelem, dlatego iż hodowle te zawierają zarówno komórki macierzyste/progenitorowe, jak i zróżnicowane w postaci kokultury. Wpływ wielu substancji na komórki macierzyste/progenitorowe jest diametralnie różny od działania tych samych substancji na komórki zróżnicowane, dotyczy to również doxazosyny [39].

Wydaje się, że najpilniejszym obecnie działaniem byłoby przygotowanie wiarygodnego modelu in vitro, który służyłby do badań wpływu wielu substancji na komórki nabłonka i zrębu stercza. Model ten powinien obejmować osobno komórki macierzyste/progenitorowe oraz komórki zróżnicowane. Następnym etapem byłoby znalezienie odpowiedniego modelu in vivo.

Spośród leków blokujących receptor α-1 adrenergiczny jedynie doxazosyna i terazosyna indukują apoptozę w komórkach nabłonka i zrębu stercza w warunkach in vitro i in vivo, zarówno u zwierząt, jak i u człowieka. Próby wyjaśnienia mechanizmu związanego z indukcją apoptozy w komórkach nabłonka i zrębu stercza w wyniku stosowania doxazosyny nie przyniosły do tej pory wyników, które mogłyby w pełni uznać ten mechanizm działania leku za istotny klinicznie.

Należy z całym naciskiem podkreślić, iż istnieją również prace negujące proapoptotyczny wpływ doxazosyny na komórki stercza. Prace te tłumaczyłyby przynajmniej częściowo brak działania prowadzącego do zmniejszenia masy i objętości stercza w wyniku leczenia doxazosyną.

Dotychczas nie ma danych klinicznych potwierdzających założenie, iż zjawisko apoptozy jest mechanizmem odpowiedzialnym za leczniczy efekt substancji blokujących receptor α-1 adrenergiczny u chorych na BPH.

dr n. med. Tomasz Drewa, FEBU
Katedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Dziecięcej
Zakład Inżynierii Tkankowej, Katedra Biologii Medycznej
Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Piśmiennictwo:

  • Lee KL, Peehl DM. Molecular and cellular pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2004;172:1784-91.
  • Sun HB, Xia SJ. Cell apoptosis and proliferation in the transition and peripheral zones in human prostate. Zhonghua Nan Ke Xue. 2007;13:110-3.
  • Zhao H, Lai F, Nonn L, Brooks JD, Peehl DM. Molecular targets of doxazosin in human prostatic stromal cells. Prostate 2005;62:400-10.
  • Zhao H, Ramos CF, Brooks JD, Peehl DM. Distinctive gene expression of prostatic stromal cells cultured from diseased versus normal tissues. J Cell Physiol. 2007;210:111-21.
  • Soulitzis N, Karyotis I, Delakas D, Spandidos DA. Expression analysis of peptide growth factors VEGF, FGF2, TGFB1, EGF and IGF1 in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Int J Oncol. 2006;29:305-14.
  • Zeng L, Rowland RG, Lele SM, Kyprianou N. Apoptosis incidence and protein expression of p53, TGF-beta receptor II, p27Kip1, and Smad4 in benign, premalignant, and malignant human prostate. Hum Pathol. 2004;35:290-7.
  • Arvanitis DA, Lianos E, Soulitzis N, Delakas D, Spandidos DA.Deregulation of p73 isoform equilibrium in benign prostate hyperplasia and prostate cancer. Oncol Rep. 2004;12:1131-7.
  • Tang J, Yang JC, Zhang Y, Liu X, Zhang L, Wang Z, Li J, Luo Y, Xu J, Shi H. Does benign prostatic hyperplasia originate from the peripheral zone of the prostate? A preliminary study. BJU Int. 2007;100:1091-6.
  • Lujan M, Ferruelo A, Paez A, Moreno A, Berenguer A. Prostate apoptosis after doxazosin treatment in the spontaneous hypertensive rat model. BJU Int. 2004;93:410-4.
  • Li PJ, Zhang XH, Guo LJ, Na YQ. Effect of hypertension on cell proliferation and apoptosis in benign prostatic hyperplasia. Zhonghua Nan Ke Xue. 2005;11:94-7.
  • Yu W, Zhao YY, Zhang ZW, Guo YL, Jin J. Angiotension II receptor 1 blocker modifies the expression of apoptosis-related proteins and transforming growth factor-beta1 in prostate tissue of spontaneously hypertensive rats. BJU Int. 2007;100:1161-1165.
  • Wang W, Bergh A, Damber JE. Chronic inflammation in benign prostate hyperplasia is associated with focal upregulation of cyclooxygenase-2, Bcl-2, and cell proliferation in the glandular epithelium. Prostate 2004;61:60-72.
  • Zhang X, Zhang Q, Zhang Z, Na Y, Guo Y. Apoptosis profiles in benign prostatic hyperplasia: close associations of cell kinetics with percent area density of histologic composition. Urology. 2006;68:905-10.
  • Shariat SF, Ashfaq R, Roehrborn CG, Slawin KM, Lotan Y. Expression of survivin and apoptotic biomarkers in benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2005;174:2046-50.
  • Comaru-Schally M. GnRH antagonists and benign prostatic hyperplasia. Ann Urol. 2005;39:S73-7.
  • Peng W, Anderson DG, Bao Y, Padera RF Jr, Langer R, Sawicki JA. Nanoparticulate delivery of suicide DNA to murine prostate and prostate tumors. Prostate. 2007; 67: 855-62.
  • Sutton MT, Yingling M, Vyas A, Atiemo H, Borkowski A, Jacobs SC, Kyprianou N.
    Finasteride targets prostate vascularity by inducing apoptosis and inhibiting cell adhesion of benign and malignant prostate cells. Prostate. 2006;66:1194-202.
  • Bozec A, Ruffion A, Decaussin M, Andre J, Devonec M, Benahmed M, Mauduit C. Activation of caspases-3, -6, and -9 during finasteride treatment of benign prostatic hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:17-25.
  • Ditonno P, Battaglia M, Selvaggio O, Garofalo L, Lorusso V, Selvaggi FP. Clinical Evidence Supporting the Role of Lonidamine for the Treatment of BPH. Rev Urol. 2005;7 Suppl 7:S27-33.
  • Myzak MC, Hardin K, Wang R, Dashwood RH, Ho E. Sulforaphane inhibits histone deacetylase activity in BPH-1, LnCaP and PC-3 prostate epithelial cells. Carcinogenesis. 2006;27:811-9.
  • Glienke W, Dolgova Y, Müller I, Grösch S, Binder J, Geisslinger G, Jonas D. Induction of apoptosis in human prostate stromal cells by 4-hydroxytamoxifen: an alternative therapy for benign prostate hyperplasia. World J Urol. 2004;22:452-6.
  • Chuang YC, Tu CH, Huang CC, Lin HJ, Chiang PH, Yoshimura N, Chancellor MB. Intraprostatic injection of botulinum toxin type-A relieves bladder outlet obstruction in human and induces prostate apoptosis in dogs. BMC Urol. 200618;6:12.
  • Feng Y, Xia XY, Huang YF. Effects of phytoestrogens on prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Zhonghua Nan Ke Xue. 2007;13:457-61.
  • Kim HS, Bowen P, Chen L, Duncan C, Ghosh L, Sharifi R, Christov K. Effects of tomato sauce consumption on apoptotic cell death in prostate benign hyperplasia and carcinoma. Nutr Cancer. 2003;47:40-7.
  • Vela-Navarrete R, Escribano-Burgos M, Farré AL, García-Cardoso J, Manzarbeitia F, Carrasco C. Serenoa repens treatment modifies bax/bcl-2 index expression and caspase-3 activity in prostatic tissue from patients with benign prostatic hyperplasia. : J Urol. 2005;173:507-10.
  • Buck AC. Is there a scientific basis for the therapeutic effects of Serenoa repens in benign prostatic hyperplasia? Mechanisms of action. 1: J Urol. 2004;172:1792-9.
  • Drewa T, Wolski Z, Misterek B, Debski R, Styczynski J. The influence of alpha1-antagonist on the expression pattern of TNF receptor family in primary culture of prostate epithelial cells from BPH patients. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007 May 29; DOI:10.1038/sj.pcan.4500978.
  • Garrison JB, Kyprianou N. Doxazosin induces apoptosis of benign and malignant prostate cells via a death receptor-mediated pathway. Cancer Res. 2006;66:464-72.
  • Calò LA, Pagnin E, Davis PA, Lodde M, Mian C, Semplicini A, Pycha A. Effect of doxazosin on oxidative stress-related proteins in benign prostatic hyperplasia. Urol Int. 2006;76:36-41.
  • Kyprianou N. Doxazosin and terazosin suppress prostate growth by inducing apoptosis: clinical significance. J Urol. 2003;169:1520-5.
  • Angelucci C, Iacopino F, Lama G, Zelano G, Gianesini G, Sica G, Bono AV. Reverse transcriptase-PCR analysis of apoptosis-regulating gene expression in human benign prostatic hyperplasia. Anticancer Res. 2005;25:3937-41.
  • Doggrell SA. After ALLHAT: doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1957-64.
  • Minnery CH, Getzenberg RH. Benign prostatic hyperplasia cell line viability and modulation of JM-27 by doxazosin and Ibuprofen. J Urol. 2005;174:375-9.
  • Serafin AM, Bohm L. Influence of p53 and bcl-2 on chemosensitivity in benign and malignant prostatic cell lines. Urol Oncol. 2005;23:123-9.
  • Styczynski J, Drewa T. Leukemic stem cells: from metabolic pathways and signaling to a new concept of drug resistance targeting. Acta Biochim Pol. 2007;54:717-26.
  • Tahmatzopoulos A, Kyprianou N.Apoptotic impact of alpha1-blockers on prostate cancer growth: a myth or an inviting reality? Prostate 2004;59:91-100.
  • Hod Y. Differential control of apoptosis by DJ-1 in prostate benign and cancer cells. J Cell Biochem. 2004;92:1221-33.
  • Huang HF, Murphy TF, Shu P, Barton AB, Barton BE. Stable expression of constitutively-activated STAT3 in benign prostatic epithelial cells changes their phenotype to that resembling malignant cells. Mol Cancer. 2005;4:2.
  • Drewa T, Styczyński J. Progenitor cells are responsible for formation primary epithelial cultures in the prostate epithelial model. Int Urol Nephrol. 2007;39:851-7.