Hormonoterapia indukcyjna u chorych na raka gruczołu krokowego - wybór czy konieczność?

W odróżnieniu od zwykle stosowanej przez dłuższy czas hormonoterapii uzupełniającej, której celem jest przede wszystkim zmniejszenie ryzyka przerzutów odległych i wydłużenie czasu przeżycia, podstawowym zadaniem krótkotrwałej hormonoterapii indukcyjnej (neoadjuwantowej) jest poprawa wyników leczenia miejscowego.

Jak wykazano w licznych badaniach randomizowanych, zastosowanie hormonoterapii poprzedzającej leczenie miejscowe nie zdołało jednak wpłynąć korzystnie na odlegle wyniki operacyjnego leczenia raka stercza (PCa - prostate cancer) mierzone zarówno odsetkiem wyleczeń miejscowych, jak i całkowitym czasem przeżycia. Efektów tych nie udało się osiągnąć mimo obserwowanego śródoperacyjnie obniżenia stopnia zaawansowania nowotworu i zwiększenia prawdopodobieństwa doszczętności zabiegu operacyjnego [1].

Wyraźnie korzystniejsze wyniki obserwuje się w przypadku łączenia hormonoterapii wstępnej z radioterapią. Odrębność ta znalazła odbicie w praktyce stosowania leczenia indukcyjnego: o ile w latach 1989-2001 w Stanach Zjednoczonych udział chorych otrzymujących hormonoterapię przed zabiegiem operacyjnym wzrósł z niecałych 3% do nieca łych 8%, o tyle w odniesieniu do hormonoterapii poprzedzającej radioterapię odsetek ten wzrósł z niecałych 10% do prawie 75% [2]. Optymizm związany z tą metodą leczenia wynika z badań z losowym doborem chorych, które wykazały korzyści z kojarzenia hormonoterapii z radioterapią.

W najbardziej znanym badaniu randomizowanym RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) 86-10, porównującym wyłączną radioterapię z napromienianiem skojarzonym z hormonoterapią stosowaną przed radioterapią i w czasie radioterapii, nie stwierdzono wprawdzie różnicy w całkowitym czasie przeżycia w odniesieniu do ogółu chorych, a jedynie zmniejszenie ryzyka nawrotu miejscowego i wydłużenie czasu przeżycia bezobjawowego [3]. Podobne wyniki (zmniejszenie ryzyka wznowy miejscowej i przerzutów odległych oraz ryzyka zgonu z powodu raka gruczołu krokowego, bez znamiennego wpływu na całkowity czas przeżycia) uzyskano w badaniu Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01, w którym 818 chorych na miejscowo zaawansowanego raka losowo przydzielono do wyłącznej radioterapii albo radioterapii poprzedzonej 3- lub 6-miesięczną hormonoterapią [4]. Znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej krótkotrwałą hormonoterapię zaobserwowano z kolei w badaniu D'Amico, w którym oceniono rolę dodatku hormonoterapii stosowanej przed radioterapią, w trakcie radioterapii i po jej zakończeniu (łącznie przez 6 miesięcy) [5].

W badaniu RTOG 86-10 wydłużenie całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano jedynie w podgrupie chorych z guzami o małym stopniu złośliwości (2-6 w skali Gleasona). Jest to efekt pozornie paradoksalny w porównaniu do wyników badań randomizowanych dotyczących hormonoterapii uzupełniającej, które zwykle wykazywały największą korzyść z hormonoterapii w grupach najwyższego ryzyka, tj. u chorych na PCa o dużej złośliwości [6, 7] lub z przerzutami do węzłów chłonnych [8]. Sprzeczność ta jest jednak pozorna, ponieważ hormonoterapia indukcyjna wydaje się wywierać największy wpływ na wyniki leczenia miejscowego; te zaś w największym stopniu warunkuj ą odległe wyniki leczenia u chorych, u których ryzyko rozsiewu jest małe, a więc m.in. w przypadku PCa o małej złośliwości histopatologicznej. Korzystny efekt hormonoterapii stosowanej przed radioterapią polega m.in. na zmniejszeniu objętości stercza, co z kolei, poprzez zmniejszenie napromienianej objętości, pozwala na zmniejszenie dawek podawanych na okoliczne narządy. Jeżeli, jak wykazano w jednym z badań, 3-miesięczna hormonoterapia wstępna pozwala na zmniejszenie średniej objętości stercza o 33% (z 53 cm3 do 35 cm3), to przy założeniu zastosowania 1-centymetrowego marginesu wokół narządu średnia objętość napromieniana zmniejszy się o 25% (z 155 cm3 do 116 cm3). Udowodniono, że zastosowanie hormonoterapii indukcyjnej pozwala na zmniejszenie objętości odbytnicy w obszarze wysokiej dawki o 18-28%, zmniejszenie objętości pęcherza moczowego w obszarze wysokiej dawki o 45-50% i zmniejszenie objętości jelita cienkiego w obszarze wysokiej dawki o 12-100% [9, 10, 11].

Oprócz efektu czysto „geometrycznego”, na wyniki leczenia skojarzonego wpływa też biologiczny efekt hormonoterapii. Wiadomo, że leczenie antyandrogenowe wywołuje apoptozę w komórkach prawidłowego stercza i hormonowrażliwego PCa. W badaniach na zwierzętach wykazano, że hormonoterapia zwiększa także wrażliwość nowotworu na promieniowanie jonizujące. Okazało się, że dawka promieniowania niezbędna do miejscowego wyleczenia połowy guzów jest o około połowę mniejsza u zwierząt poddanych kastracji przed napromienianiem niż u zwierząt z zachowaną funkcją jąder [12]. Hormonoterapię uważa się powszechnie za metodę mało toksyczną w porównaniu do innych metod onkologicznego leczenia systemowego. W rzeczywistości jednak metoda ta związana jest z szeregiem działań niepożądanych, co ma szczególne znaczenie w obliczu na ogół dobrego rokowania we wczesnym PCa. Ponadto, ze względu na długą historię naturalną PCa oraz wiek chorych i częste współistnienie u nich innych chorób, ryzyko zgonu z powodu progresji nowotworu - nawet w przypadku niepowodzenia leczenia - jest mniejsze niż u chorych na inne najczęściej występujące nowotwory.

Wiadomo, że leczenie antyandrogenowe powoduje m.in. zmniejszenie gęstości mineralnej kości, przyrost masy tkanki tłuszczowej i zmniejsza wrażliwość komórek na insulinę. Sugerowany jest też wpływ na wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG. W odniesieniu do gęstości mineralnej kości w wielu badaniach wykazano niekorzystny, zależny od czasu leczenia, efekt długotrwale stosowanej hormonoterapii. Wydaje się jednak, że wpływ leczenia kilkumiesięcznego (jak w przypadku hormonoterapii indukcyjnej) jest niewielki i po powrocie funkcji hormonalnej obserwuje się w krótkim czasie powrót gęstości kości do wartości wyjściowych. W przypadku cukrzycy i choroby wieńcowej, w największej dotychczas przeprowadzonej analizie opartej na wynikach leczenia ponad 73 tysięcy chorych z amerykańskiego rejestru nowotworowego SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) i systemu ubezpieczeniowego Medicare, znamienny wzrost ryzyka zachorowania obserwowano jednak również u chorych leczonych hormonalnie zaledwie przez okres 1-4 miesięcy [13]. Również w jednym z przedstawionych wcześniej badań randomizowanych zaobserwowano znamienny wzrost ryzyka śmiertelnego zawału mięśnia sercowego u chorych w wieku powyżej 65 lat otrzymujących hormonoterapię przez zaledwie 6 miesięcy [14].

Podsumowując, krótkotrwała hormonoterapia indukcyjna wydaje się wpływać przede wszystkim na miejscowe wyniki radioterapii PCa. W efekcie największą korzyść z tej metody mogą odnieść chorzy, u których miejscowe wyleczenie ma największy wpływ na odległe wyniki leczenia, czyli chorzy, u których ryzyko wystąpienia przerzutów odległych jest niewielkie. W przypadku chorych z grupy „wysokiego ryzyka” większy wpływ na wyniki leczenia wydaje się wywierać długotrwała hormonoterapia uzupełniająca. Hormonoterapia indukcyjna w tej grupie wpływa - choć w niewielkim stopniu - na odległe wyniki leczenia, poprzez poprawę geometrycznych warunków radioterapii i zwiększenie promieniowrażliwości komórek nowotworowych, jednak może się przyczynić do lepszej tolerancji leczenia i zwiększenia szansy miejscowego wyleczenia.

dr med. Elżbieta Senkus-Konefka
Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii
Akademii Medycznej w Gdańsku
kierownik katedry: prof. dr hab. med. Jacek Jassem