Przerzuty raka nerki są oporne na konwencjonalne metody leczenia. Do niedawna jedyną metodą terapii rozsianego raka nerki przynoszą- cą jakiekolwiek korzyści kliniczne była immunoterapia lub chemioimmunoterapia oparta o cytokiny, takie jak interferon alfa (IFN-alfa) i/lub interleukina-2 (IL-2). Pomimo długoletniej praktyki ich stosowania, rola tych substancji w leczeniu raka nerki była i jest wciąż dyskutowana. Dzieje się tak przede wszystkim ze względu na niezadowalaj ące wyniki terapeutyczne i brak ewidentnego wpływu takiego postępowania na przeżycie chorych poddanych leczeniu. Odsetek odnotowywanych odpowiedzi obiektywnych, czyli częściowych bądź całkowitych remisji choroby, zwykle zawiera się w przedziale 10-20%, a średni całkowity czas przeżycia chorych reagujących na leczenie wydłuża się przeciętnie o około 4 miesiące [1-3]. Biorąc pod uwagę określoną toksyczność leczenia, której bagatelizować nie mo- żna, oraz relatywnie wysokie koszty terapii, zwłaszcza IL-2, nie jest ona podejmowana chętnie - leczenie cytokinami nie spełnia warunków, jakie stawia się leczeniu paliatywnemu.

W tej sytuacji duży wysiłek włożono w poszukiwanie nowych, potencjalnie skutecznych, a przy tym dobrze tolerowanych i wygodnych w stosowaniu leków. Efektem tych starań są prowadzone lub zakończone badania kliniczne będące w zamyśle badaniami rejestracyjnymi nowych substancji w leczeniu rozsianego raka nerki. A trzeba wiedzieć, że te substancje diametralnie zmieniły sposób postrzegania problemu klinicznego, jakim jest uogólniony rak nerki, algorytm postępowania terapeutycznego, ale - co najważniejsze - los chorych, u których takie rozpoznanie zostało postawione.

Dzięki osiągnięciom biologii molekularnej poznano część mechanizmów odpowiedzialnych za powstawanie komórek nowotworowych, ich proliferację i ekspansję (ryc. 1). Stwierdzono, że znaczna część tych zjawisk jest rezultatem zaburzonej aktywności specyficznych receptorowych białek błonowych i kaskady uruchamianych przez nie przemian, nad którymi naturalne mechanizmy obronne utraciły kontrolę [4-17]. Trwają poszukiwania leków wpływających ilościowo i jakościowo na te nieprawidłowe reakcje. Efektem poszukiwań są przeciwciała monoklonalne i tzw. małe molekuły - związki wiążące się mniej lub bardziej specyficznie z newralgiczną częścią kompleksu receptorowego jakim są kinazy tyrozynowe.

Kinazy tyrozynowe, z kolei, są transbłonowymi białkami, które cechuje złożona budowa. Ich domena zewnątrzkomórkowa pełni rolę receptorow ą i w sposób swoisty wiąże się z właściwym dla siebie ligandem (np. czynnikami wzrostu: naczyniośródbłonkowym, vasśpithelial growth factor, VEGF; płytkopochodnym, platelet derived growth factor, PDGF itp.). Część wewnątrzkomórkowa ma aktywność katalityczn ą. Najważniejszymi kinazami tyrozynowymi związanymi z patomechanizmem rozwoju nowotworów są te związane z receptorami: PDGFR (platelet derived growth factor receptor) alfa i beta, VEGFR (FLT-1 i KDR), KIT, FLT-3 i RET. Ich aktywacja może następować na drodze mutacji trwale modyfikujących budowę i funkcję białka lub na zasadzie pobudzających pętli autokrynnego sprzężenia zwrotnego. Rezultatem końcowym jest powstanie fenotypu komórki nowotworowej, jej wzrost, zdolność do przeżycia, inwazji i tworzenia przerzutów, wreszcie neoangiogeneza.

Od ponad 30 lat znane są wyniki obserwacji poczynionych przez Folkmana i jego współpracowników [18], a kojarzących wzrost guza nowotworowego i jego przerzutów właśnie z neoangiogenezą. To zjawisko wydaje się pełnić istotną funkcję w patomechanizmie rozwoju raka nerki i jest ważnym celem dla nowych terapii opartych o przeciwcia ła monoklonalne i małe molekuły. Następstwem podania tych nowoczesnych leków jest brak aktywności receptorów pełniących kluczową rolę w pobudzeniu także neoangiogenezy, a mianowicie: mitogenezy i migracji komórek śródbłonka, ekspresji proteinaz biorą- cych udział w przebudowie macierzy zewnątrzkomórkowej, zwiększonej przepuszczalności ściany naczyń i podtrzymania nowo powstałych włośniczek [19].

Nie bez znaczenia jest również eliminowanie przez leki nowej generacji hamującego wpływu czynników wzrostu względem układu odpornościowego. W szczególności mowa tu o hamującym wpływie VEGF na apoptozę oraz jego działania supresyjnego na układ immunologiczny poprzez hamowanie dojrzewania i funkcji komórek dendrytycznych czy zatrzymanie proliferacji komórek układu odpornościowego. Nadekspresja VEGF jest częsta u chorych z rozsianym rakiem nerki. Zwykle wiąże się z mutacją lub hipermetylacją genu VHL (von Hippel-Lindau) (ponad 60% przypadków raków jasnokomórkowych) i utratą kontroli nad metabolizmem HIF (hypoxia-inducible factor). Dlatego po zablokowaniu szlaku tak ważnego dla patogenezy raka nerki można było się spodziewać przynajmniej zahamowania postępu choroby. Przypuszczenia potwierdziły się w obserwacjach poczynionych w ramach kontrolowanych badań klinicznych, o czym będzie mowa dalej.

Budowa i mechanizm działania

Nowe leki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych blokują aktywność poszczególnych ogniw szlaku przesyłu sygnału od receptora błonowego do cytoplazmy i dalej - do jądra komórkowego. W rezultacie hamują aktywność czynników transkrypcyjnych i ekspresję białek odpowiedzialnych za kluczowe dla rozwoju nowotworu procesy. Wyjątkiem wśród omawianych tu leków jest Avastin (bevacizumab), który jako przeciwciało monoklonalne nie wnika do komórki - neutralizuje krążący w płynie tkankowym VEGF, eliminuj ąc jego oddziaływanie para- i autokrynne. Kolejna różnica dotyczy formy i drogi podawania leków. Avastin i Torisel (temsirolimus) są preparatami do stosowania parenteralnego - krótkie wlewy dożylne co 7 lub 14 dni. Pozostałe z omawianych leków, czyli Sutent i Nexavar, to preparaty doustne.

Sutent (sunitinib, SU 011248) jest skutecznym inhibitorem kinaz związanych w receptorami VEGF, PDGF, stem cell factor (KIT), FLT-3 i RET. Nexavar (sorafenib, BAY 439006) hamuje aktywność kinaz Raf (c-Raf, b-Raf) oraz receptora VEGFR-2. Dał się poznać jako preparat aktywny w różnych nowotworach, w tym także w raku nerki, ostatnio w raku wątrobowokomórkowym (pierwotnym raku wątroby), w którym to wskazaniu niedługo również zostanie zarejestrowany.

Torisel (temsirolimus, CCI-779) poprzez wiązanie z cytozolowym kompleksem utworzonym z połączenia białka FK506 z innym - FKBP-12, wywiera hamujący wpływ na mTOR (mammalian target of rapamycin) - kinazę pełniącą funkcję regulatorową w cyklu komórkowym. Doprowadza do zahamowania translacji kluczowych białek regulatorowych fazy G1 cyklu komórkowego poprzedzającego replikację. Tym samym uniemożliwia przejście komórki do fazy S. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach lek wykazał swoją skuteczność zatrzymując proliferację komórek nowotworowych. Avastin (bevacizumab) jest rekombinowanym humanizowanym przeciwcia łem monoklonalnym klasy IgG, specyficznie wiążącym się z VEGF i blokującym jego połączenie z receptorem błonowym.

Tabela 1

Doświadczenie kliniczne

Bezpieczeństwo i efektywność Sutentu (wtedy jeszcze SU 011248) oceniano na dużej, kilkusetosobowej grupie chorych w ramach kilkunastu badań klinicznych. Na konferencji ASCO w roku 2003 ukazały się dwa doniesienia dotyczące oceny bezpieczeństwa preparatu. Pierwsze przeprowadzono we francuskim Instytucie Gustawa Roussy na 28 pacjentach z guzami litymi: rak nerki (4 chorych), niedrobnokomórkowy rak płuca (2 chorych), guzy neurśndokrynne (2 chorych), rak macicy (2 chorych), angiosarcoma (2 chorych), rak regionu głowy i szyi (2 chorych ) [21]. Stwierdzono, że SU 011248 jest dobrze przyswajalny z przewodu pokarmowego, jego wchłanianie pozostaje niezaburzone przez przyjmowane pokarmy, lek nie wykazuje interakcji z innymi lekami, zagrażających życiu i zdrowiu osób leczonych. Leczenie spowodowało skuteczne hamowanie szlaku pobudzenia angiogenezy począwszy od etapu receptora błonowego. Ustalono, że objawami limitującymi dawkę są osłabienie i nadciśnienie tętnicze, a dawką bezpieczną jest 50 mg/dobę. U 6 spośród 23 chorych obserwowano odpowiedzi na prowadzone leczenie, które często kojarzyły się ze zmniejszeniem unaczynienia guzów nowotworowych i centralną martwicą w ich obrębie.

Drugie spośród cytowanych badanie I fazy na grupie chorych z nowotworami litymi przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych [22]. W badaniu wzięło udział ponad 30 osób, u których eskalowane dawki SU 011248 podawane były codziennie w dwóch różnych schematach: przez 2 tygodnie z następową 2-tygodniową przerwą oraz przez 4-tygodniow ą fazę aktywnego leczenia z 2-tygodniową przerwą. W pracy nie pojawiła się rekomendacja co do preferowanego schematu podawania leku. Najczęstszymi działaniami ubocznymi leczenia było osłabienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe w postaci nudności, wymiotów i biegunek oraz zaburzenia hematologiczne, tj. neutropenia i trombocytopenia. Wstępnie poinformowano o jednej częściowej remisji u chorego z rakiem tarczycy i 12 stabilizacjach osiągniętych u chorych z różnymi rozpoznaniami histopatologicznymi.

W czerwcu 2006 roku opublikowano wyniki otwartego jednoramiennego wieloośrodkowego badania klinicznego II fazy z Sutentem w leczeniu chorych z rozsianym rakiem nerki po niepowodzeniu immunoterapii opartej o cytokiny jako terapii I rzutu [23]. W okresie luty-listopad 2004 roku do badania włączono 106 chorych z uogólnionym rakiem nerki spełniających klasyczne kryteria kwalifikacji, a którzy nie odnieśli korzyści z leczenia cytokinami. Jednocześnie zweryfikowano wyniki jednoośrodkowego badania II fazy o podobnej konstrukcji. W tym badaniu leczenie prowadzono do momentu progresji choroby nowotworowej, znaczącej toksyczności lub wycofania przez pacjenta zgody na kontynuację leczenia. U 10 z 36 osób, u których stwierdzono częściowe remisje choroby nowotworowej (niezależna weryfikacja wg kryteriów RECIST) doszło do następowej progresji, niemniej nie udało się ustalić mediany czasu trwania odpowiedzi. Mediana cał- kowitego czasu wolnego od progresji PFS = 8,3 miesiąca (95% CI 7,8-14,5 miesiąca). Mediany całkowitego czasu przeżycia OS nie osiągnięto, przy czym sześciomiesięczny czas całkowitego przeżycia osiągnęło 79% chorych (95% CI 70-86%). Ustalono, że odsetek odpowiedzi (ORR) na leczenie Sutentem w II rzucie leczenia wyniósł 34%, u dalszych 29% chorych uzyskano stabilizację choroby nowotworowej. średni czas przeżycia chorych był na tyle długi, że w momencie prowadzenia analizy nie osiągnięto jego mediany.

Pod koniec roku 2004 firma Pfizer rozpoczęła wieloośrodkowe randomizowane badanie III fazy porównujące terapię Sutentem ze stosowaniem interferonu alfa w pierwszej linii leczenia systemowego u chorych z rozsianym rakiem nerki. Celem pierwszoplanowym było porównanie czasu wolnego od progresji choroby (progression-free survival - PFS) w przypadku stosowania preparatu Sutent w porównaniu z PFS dla chorych otrzymujących IFN-alfa. Za cele drugoplanowe uznano porównanie wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (objective response rate - ORR) i całkowitego czasu przeżycia (overall survival - OS) w przypadku stosowania preparatu Sutent z analogicznymi wskaźnikami odpowiedzi w przypadku stosowania IFN- -alfa ocenę profilu działań ubocznych obserwowanych w dwóch powy ższych grupach i ocenę bezpieczeństwa preparatu Sutent i jego tolerancji. Ustalono, że PFS dla Sutentu jest ponad dwukrotnie dłuższy w porównaniu z analogiczną wartością dla grupy chorych leczonych interferonem alfa (11 miesięcy versus 5 miesięcy, p< 0,001, współczynnik ryzyka 0,42). W ramieniu Sutentu uzyskano 31% obiektywnych odpowiedzi, podczas gdy tylko u 6% pacjentów otrzymują- cych IFN-alfa uzyskano odpowiedzi spełniające kryterium częściowej remisji (p<0,001). Co więcej, Sutent był lepiej tolerowany w porównaniu z cytokiną, poprawiając znamiennie jakość życia w trakcie prowadzonego leczenia systemowego [24].

Nexavar (wtedy BAY 43-9006) stosowany był w leczeniu ponad 1500 chorych z rozpoznaniem choroby nowotworowej w ramach 9 badań fazy I i 5 badań fazy II. Aktualnie prowadzone jest zakrojone na skalę globalną badanie fazy III oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu w II rzucie leczenia chorych z rozsianym rakiem nerki oraz badanie fazy II jako leczenia I rzutu. Niemniej rekrutacja do tych badań została już dawno zakończona.

W ramach badań fazy I stwierdzono, że bezpieczne jest stosowanie 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych podawanych doustnie w sposób ciągły. Taki sposób dawkowania został zarekomendowany do leczenia w ramach badań II fazy. Typowymi objawami ubocznymi leczenia są zmiany skórne o typie zespołu ręka-stopa bądź wysypkowe, ogólne osłabienie, biegunki i nadciśnienie tętnicze. Już u chorych otrzymujących lek w ramach badania I fazy obserwowano obiektywne odpowiedzi choroby nowotworowej na leczenie. Dalsze obserwacje pochodzą z badań II fazy. Jedno z nich przeprowadzono oczywiście na grupie z rozpoznaniem raka nerki, dowodząc znamiennych statystycznie różnic w częstości występowania obiektywnych odpowiedzi guza na terapię oraz czasu ich trwania w porównaniu z grupą, która leku nie otrzymywała.

W następnym etapie firma Bayer rozpoczęła podwójnie ślepe kontrolowane placebo badanie III fazy z użyciem BAY 43-9006 wśród chorych z rozsianym rakiem nerki z niskim bądź średnim ryzykiem według Motzera, u których nie powiodło się leczenie pierwszego rzutu, głównie immunoterapia oparta o cytokiny [25, 26]. Ogółem do badania włączono 903 osoby. Badanie miało dostarczyć danych co do czasu przeżycia chorych, czasu wolnego od progresji (progression-free survival, PFS), najlepszych odpowiedzi, jakie udało się uzyskać oraz profilu działań ubocznych związanych z terapią. Po wstępnej analizie zgromadzonych danych dotyczących bezpieczeństwa i efektywności leczenia (styczeń 2005) stwierdzono znamienne statystycznie różnice w PFS przy tolerowanej toksyczności Nexavaru na korzyść tego ostatniego (5,5 vs 2,8 miesiąca, p<0,01; współczynnik ryzyka dla progresji choroby w trakcie leczenia Nexavarem 0,44). Podjęto decyzję o włączeniu wszystkich chorych z ramienia placebo mogących podjąć leczenie do grupy otrzymującej lek aktywny (crossover). Po kolejnej analizie okresowej, jaką przeprowadzono w maju 2005 roku, ustalono, że Nexavar zmniejsza ryzyko zgonu chorych (p=0,02, współczynnik ryzyka zgonu w ramieniu Nexavaru wyniósł 0,72), oferując 10% obiektywnych odpowiedzi w porównaniu z 2% w ramieniu placebo, kosztem umiarkowanej toksyczności. Mediana całkowitego czasu przeżycia w trakcie leczenia Nexavarem wyniosła 19,3 miesiąca i choć była dłuższa niż w grupie placebo (15,9 miesiąca), różnica ta nie osiągnęła znamienności statystycznej. Prawdopodobnie stało się tak ze względu na wspomnianą już możliwość przeprowadzenia crossover i przejścia części chorych z ramienia placebo do grupy otrzymującej lek badany. Aby sprawdzić efektywność Nexavaru w pierwszym rzucie leczenia chorych z rozsianym rakiem nerki, w roku 2005 rozpoczęto randomizowane badanie porównujące BAY 43-9006 z IFN-alfa pod kątem wpływu tych leków na czas wolny od progresji choroby nowotworowej, czas przeżycia chorych oraz częstości odpowiedzi obiektywnych. Rekrutację blisko 190 chorych oparto o standardowe kryteria włączenia, równoważąc co do liczebności, charakterystyki demograficznej i zaawansowania choroby nowotworowej. Badanie prowadzone było w dwóch etapach. Otóż chorzy leczeni IFN-alfa mogli, w przypadku progresji choroby nowotworowej, rozpocząć leczenie w ramach drugiego etapu Nexavarem (crossover). Z tej możliwości skorzystało 50 spośród 90 chorych wstępnie leczonych IFN-alfa. W ramieniu Nexavaru, w którym leczenie rozpoczynano od standardowej dawki 800 mg/dobę, w przypadku stwierdzenia postępu choroby dawkę dobow ą można było podnieść do 1200 mg. Stało się tak u 44 spośród 65 chorych, u których choroba nowotworowa postępowała pomimo leczenia Nexavarem. W pierwszym etapie badania odsetek obiektywnych odpowiedzi dla ramienia IFN-alfa i Nexavaru wyniósł odpowiednio 9% i 5%. Po uwzględnieniu przypadków zahamowania postępu raka nerki (stabilizacje choroby) odsetek odpowiedzi wyniósł odpowiednio 64% vs 79%. średni czas do progresji raka nerki w obu ramionach nie różnił się znacząco i wyniósł 5,7 miesiąca w grupie leczonej Nexavarem oraz 5,6 miesiąca w ramieniu IFN-alfa. Tak więc Nexavar wykazał się porównywalną z IFN-alfa aktywnością w pierwszej linii leczenia chorych z rozsianym rakiem nerki, zwiększając przy tym znacząco odsetek chorych, u których dochodzi do zahamowania postępu choroby. Co więcej, efekt stabilizacji trwającej dodatkowo średnio 3,6 miesiąca udało się uzyskać zwiększając dobową dawkę Nexavaru również u tych chorych, u których doszło do progresji choroby na niższej, standardowej dawce leku, tj. 800 mg na dobę [27].

Torisel, czyli CCI 779 (temsirolimus), w ramach badania klinicznego II fazy zastosowano u 110 chorych z rozsianym rakiem nerki, którzy w znakomitej większości poddani byli wcześniej terapii opartej o cytokiny IL-2 lub IFN-alfa, a w ponad połowie przypadków otrzymali co najmniej 2 rzuty leczenia. Wstępne wyniki były obiecujące i sugerowa ły znamienne wydłużenie czasu przeżycia chorych leczonych lekiem badanym w stosunku do grupy historycznej poddanej immunoterapii IFN-alfa. W tym podwójnie zaślepionym randomizowanym badaniu Torisel stosowany był w trzech dawkach, tj. 25, 75 i 250 mg we wlewie dożylnym podawanym co tydzień, a w analizie przeżycia wzięto pod uwagę również skalę prognostyczną Motzera. Stwierdzono, że czas przeżycia w populacji leczonej zależy raczej od wspomnianego ryzyka według Mozera, a nie od zastosowanej dawki leku. Dlatego dawkę 25 mg na podanie uznano jako optymalną. Największa różnica w czasie przeżycia chorych, gdy porównać leczonych w drugim rzucie preparatem CCI 779 i grupę historyczną poddaną immunoterapii jako leczenie I rzutu, zarysowała się wśród pacjentów o pośrednim i wysokim ryzyku według Motzera. Torisel doprowadził niemal do podwojenia tego czasu (20,9 miesiąca vs 13,8 miesiąca w grupie o pośrednim ryzyku; 8,2 miesiąca vs 4,9 miesiąca w grupie o wysokim ryzyku) a u ok. 60% chorych doprowadził do zahamowania postępu choroby nowotworowej. Lek uznano za dobrze tolerowany i bezpieczny. Najczęściej zgłaszanymi działaniami ubocznymi prowadzonej terapii były: wysypka, osłabienie ogólne, mucositis, zaburzenia dyspeptyczne, biegunki ewentualnie zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, małopłytkowość). Biorąc pod uwagę doniesienia o możliwości zwiększenia skuteczności leczenia poprzez skojarzenie CCI 779 z IFN-alfa, rozpoczęto badania nad ustaleniem optymalnego dawkowania obu leków. Stwierdzono, że najkorzystniejszym, z punktu widzenia toksyczności, wyborem jest 15 mg CCI podawanego co tydzień oraz 6 MIU IFN-alfa stosowanego w iniekcjach co drugi dzień. Co więcej, udało się ustalić, że u trzech spośród 32 leczonych chorych uzyskano obiektywną odpowiedź na leczenie, a u połowy zatrzymano postęp nowotworu.

Na początku roku 2004 firma Wyeth rozpoczęła randomizowane badanie kliniczne III fazy z zastosowaniem CCI 779 i IFN w monoterapii oraz w ich skojarzenia w leczeniu 600 osób z rozpoznaniem przerzutowego raka nerki. Celem badania jest ustalenie wpływu poszczególnych opcji terapeutycznych na czas przeżycia osób leczonych, na profil toksyczności, czas wolny od progresji, czas do progresji choroby nowotworowej oraz częstość występowania odpowiedzi obiektywnych na leczenie. Ustalono, że Torisel wydłuża w sposób znamienny statystycznie czas przeżycia chorych (p=0,0069) i czas do progresji choroby nowotworowej PFS (p=0,0001) w porównaniu do IFN-alfa, co jest szczególnie wyraźnie zaznaczone w grupie chorych z wysokim ryzykiem w skali Motzera. [28] Ta obserwacja skłoniła amerykańską Agencję do Spraw Żywności i Leków do zarejestrowania leku (30 maja 2007) w leczeniu chorych z rozsianym rakiem nerki. Wstępnych danych dotyczących skuteczności Avastinu w leczeniu chorych z rozsianym rakiem nerki dostarczyło nam randomizowane podwójnie zaślepione kontrolowane placebo badanie II fazy z wykorzystaniem dwóch dawek preparatu: 3 mg/kg masy ciała chorego i 10 mg/kg masy ciała, podawanych we wlewach dożylnych co 2 tygodnie. [29] Ogółem do badania włączono 116 osób z MRCC (metastatic renal cell cancer) w dobrym i średnim stanie ogólnym (ECOG 0-2). Chorzy z grupy placebo, u których stwierdzono progresję, mogli rozpocząć leczenie Avastinem w niższym przedziale stosowanej dawki. Rekrutację zakończono na 116 osobach ze względu na potwierdzenie we wstępnej analizie znamiennych statystycznie różnic w czasie do progresji choroby nowotworowej (time to progression, TTP) pomiędzy ramieniem placebo i chorymi otrzymującymi Avastin w dawce 10 mg/kg masy ciała - odpowiednio 1,4 miesiąca vs 4,9 miesiąca. średni czas obserwacji wyniósł ponad 2 lata. W grupie leczonej wyższą dawką preparatu stwierdzono 4 częściowe remisje choroby nowotworowej, co stanowiło 10% podgrupy. Nie stwierdzono znamiennych różnic w czasie przeżycia chorych pomiędzy ramieniem placebo i leczonymi lekiem aktywnym - prawdopodobnie ze względu na możliwość przejścia chorych z grupy kontrolnej do grupy otrzymującej Avastin w przypadku progresji - o czym już wspomniano wcześniej. Leczenie uznano za bezpieczne. Nie stwierdzono zgonów spowodowanych terapią ani działań ubocznych o nasileniu zagrażającym życiu osób leczonych. Działaniami ubocznymi typowymi dla leku były: nadciśnienie tętnicze i bezobjawowy białkomocz, przy czym u żadnego z obserwowanych chorych nie stwierdzono niewydolności jedynej nerki.

W roku 2004 rozpoczęto randomizowane badanie III fazy, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa skojarzenia Avastinu w dawce 10 mg/kg masy ciała i IFN-alfa (9 mln jednostek międzynarodowych trzy razy w tygodniu podskórnie, 9 MIU TIW sc) w porównaniu IFN-alfa (9 MIU TIW sc) jako leczenia I rzutu u chorych z jasnokomórkowym MRCC. Do leczenia kwalifikowani byli chorzy o korzystnym i pośrednim ryzyku według skali Motzera (MSKCC), poddani wcześniej zabiegowi usunięcia guza pierwotnego, u których nie wykazano przerzutów raka nerki do ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie kontynuowano do stwierdzenia progresji choroby nowotworowej. W trakcie badania ocenie poddano: całkowity czas przeżycia chorych, czas wolny od progresji i czas do progresji choroby nowotworowej, częstość występowania obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz profil toksyczności terapii. Od czerwca 2004 roku do października 2006 do badania włączono ogółem 649 chorych w 101 ośrodkach na całym świecie. Mimo iż leczenie było dość dobrze tolerowane, a nasilenie objawów ubocznych umiarkowane, 12% chorych w ramieniu IFN-alfa i 28% chorych leczonych skojarzeniem IFN-a2a/Avastin musiało przerwać leczenie z powodu toksyczności. Stwierdzono, że połączenie dwóch leków, tj. Avastinu i IFN-alfa2a, znamiennie wydłużyło średni czas wolny od progresji (10,2 miesiąca vs 5,4 miesi ąca na korzyść leczenia skojarzonego) (HR=0,63; p<0,0001) oraz zwiększyło odsetek obiektywnych odpowiedzi z 12,4% w ramieniu IFN-alfa do 30,6% (p<0,0001) dla obu leków stosowanych jednoczasowo. Ponadto stwierdzono trend (p=0,067) pozytywnego wpływu stosowania połączenia obu leków na średni całkowity czas przeżycia chorych. [30]

Perspektywy

Jesteśmy obecnie świadkami olbrzymiego postępu, jaki dokonuje się w leczeniu chorych z rozsianym rakiem nerki. Nowe leki wypełnią lukę terapeutyczną powstałą wskutek ograniczonej skuteczności immunoterapii. Ten stan, przez lata swego istnienia, doprowadził do sytuacji, w której w świadomości onkologów terapia przerzutowego raka nerki była mało skuteczna, toksyczna i droga; jednym słowem - bezsensowna. Wydaje się, że los chorych z tym rozpoznaniem się odmienił. Preparaty sorafenibu (Nexavar) i sunitinibu (Sutent) uzyskały już rejestrację w leczeniu chorych z rakiem nerki na terenie Stanów Zjednoczonych i Europy, a Torisel (Temsirolimus) w USA. Niemniej postęp nie dokonuje się łatwo. Z jednej strony mrówcza praca i sukcesy, z drugiej chybione pomysły i pomyłki, których nie zawsze da się uniknąć. Przykładem jest Neovastat, preparat antyangiogenny, który w badaniach kontrolowanych oprócz dobrej tolerancji nie wykazał się niczym szczególnym.

Mówiąc o skuteczności, warto poruszyć kwestię oceny odpowiedzi choroby nowotworowej na prowadzone leczenie. O ile ocena kliniczna nie sprawia dużego problemu, to ocena radiologiczna już tak.

Tabela 2

Standardowo radiologiczne monitorowanie efektywności opiera się o tomografię komputerową i ocenę według kryteriów klasyfikacji RECIST. Ta, niestety, nie przewiduje formy reakcji zmian nowotworowych na terapię pod postacią martwicy centralnej. W obrazach tomograficznych prezentuje się ona jako hipodensyjne ognisko w obrębie zmiany nowotworowej. Chociaż świadczy o skutecznym niszczeniu masy guza, to nie zmienia w sposób zasadniczy wymiarów zewnętrznych ognisk chorobowych. Co więcej, nierzadko doprowadza do powiększenia ich rozmiarów na skutek, choćby, powstania wokół nacieku zapalnego. W takich sytuacjach ocena odpowiedzi nowotworu na leczenie bywa błędnie interpretowana jako progresja choroby ze wszystkimi tego konsekwencjami. Te obserwacje przyniosą prawdopodobnie modyfikacje dotychczas stosowanych definicji oceny.

Tabela 3

Tabela 4

Odrębnym problemem, od lat będącym przedmiotem sporów pomiędzy onkologami i urologami, jest kwestia zasadności nefrektomii u chorych z uogólnionym procesem chorobowym w przebiegu raka nerki. Oczywiste jest, że decyzję o ewentualnym takim zabiegu podejmować należy zawsze po przeanalizowaniu konkretnej sytuacji klinicznej chorego. Niemniej dzięki przeglądowi dotychczasowych wieloletnich doświadczeń nad leczeniem chorych z uogólnionym rakiem nerki i po przeanalizowaniu przebiegu choroby oraz wiążącego się z konkretnym scenariuszem postępowania rokowaniem, udało się ustalić pewne zalecenia i rekomendacje. Porządkują one dość skomplikowany proces decyzyjny i jasno określają miejsce zabiegu usunięcia nerki z guzem pierwotnym pomimo istnienia przerzutów odległych (ryc. 2). [31]

Dzisiaj nieuchronne wydają się próby kojarzenia leków nowej generacji w leczeniu chorych z rozsianym rakiem nerki. Będą to próby kojarzenia „pionowego”, czyli jednoczasowej blokady szlaku metabolicznego na różnych poziomach poprzez atakowanie specyficznych, a odmiennych dla poszczególnych podawanych molekuł celów lub „pozioma”, tj. blokowanie różnych ścieżek przesyłu sygnału w komórce. Nie bez znaczenia będzie tutaj wnikliwa ocena profilu toksyczności takich skojarzeń.

Pomimo tak dużego kroku naprzód i, wydawałoby się, zdeklasowania immunoterapii przez nowe leki, w powstających algorytmach postępowania z chorymi z rozsianym rakiem nerki prawdopodobnie i ona znajdzie swoje miejsce. Po pierwsze dlatego, że niewątpliwie istnieje grupa pacjentów, którzy mogą skorzystać z tej opcji leczenia - typowo chorzy w młodym wieku, dobrym stanie ogólnym, po nefrektomii z usunięciem guza pierwotnego jasnokomórkowego raka nerki, metachronicznymi przerzutami ograniczonymi do płuc i korzystnym ryzyku w skali MSKCC (znanej jako skala Motzera). Immunoterapia daje możliwość uzyskania długotrwałych remisji, które w przypadku odpowiedzi całkowitych trwają długo i często mogą być uznane za wyleczenie - zjawisko, jakiego przy obecnie stosowanych schematach nie obserwujemy w grupie osób leczonych lekami nowej generacji. Po drugie, nie wiemy jeszcze, jaka powinna być sekwencja stosowania poszczególnych grup leków. Nie ustalono, jaki wpływ na efektywność inhibitorów kinaz tyrozynowych ma poprzedzające leczenie IFN-alfa i/lub IL-2. Nie wiadomo również, jak prezentowałaby się skuteczność leczenia cytokinami, gdyby wcześniej zastosować małe molekuły z grupy inhibitorów kinaz. Po trzecie, już teraz wiadomo, że skuteczność niektórych nowych leków, jak np. Torisel (CCI 779), jest większa, kiedy zostaną zastosowane w skojarzeniu z IFN-alfa.

Tabela 5

W tym miejscu warto wspomnieć o realnych możliwościach zastosowania nowoczesnego leczenia w polskich warunkach (ryc. 3). Niestety rzeczywistość jest szara, a algorytm postępowania w wydaniu polskim różni się od tych proponowanych chorym w Europie Zachodniej czy Stanach Zjednoczonych (ryc. 4, 5). Dostęp do leków nowej generacji jest w naszym kraju ograniczony głównie ze względu na wysokie koszty terapii, sięgające niezależnie od preparatu kilkunastu tysięcy złotych za miesiąc kuracji, prowadzonej przecież do momentu progresji choroby nowotworowej, względnie nietolerowanej i niedającej się opanować leczeniem objawowym toksyczności. W przypadku braku możliwości zakupu leku przez samego pacjenta leczenie realizuje się w oparciu o procedurę chemioterapii niestandardowej. Wiąże się to z koniecznością wystąpienia do NFZ z indywidualnym wnioskiem o refundację leczenia, nad którym procedowanie trwa zwykle kilka tygodni i w przypadku pozytywnego rozpatrzenia kończy się udzieleniem zgody na wykorzystanie środków przyznanych na dany rok na realizację procedury w danym ośrodku. Dość powiedzieć, że limit przyznanych środków pozwala realnie na leczenie w takim ośrodku do kilku chorych rocznie, podczas gdy szacunkowa liczba chorych kwalifikujących się do takiego leczenia rocznie w naszym kraju sięgnie niedługo dwóch tysięcy. Ten problem cały czas czeka na sensowne rozwiązania.

dr n. med. Jakub Żołnierek
dr n. med. Paweł Nurzyński
Klinika Onkologii CSK MON WIM
kierownik kliniki: prof. dr hab. n. med. Cezary Szczylik

dr n. med. Piotr Wysocki
Zakład Immunologii Nowotworów, Katedra Biotechnologii Medycznej
Uniwersytet Medyczny, Wielkopolskie Centrum Onkologii
kierownik katedry: prof. dr hab. n. med. Andrzej Mackiewicz