Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) należy do wirusów Hepadnaviridae. średnica cząstki wirusowej wynosi ok. 40 nm. W otoczce znajdują się glikoproteiny: s (HBs Ag), preS1 i preS2. W rdzeniu wirusa znajduje się HBV-DNA, polimeraza DNA, HBe Ag. HBV-DNA jest to częściowo dwuniciowy, kolisty kwas nukleinowy z jedną niekompletną nicią, stanowiącą 10-50% długości nici pełnej. Zidentyfikowano osiem głównych genotypów wirusa HBV, oznaczonych literami od A do H. Ich genomy różnią się składem nukleotydów ł 8% w całym genomie. Występowanie genotypów jest zmienne geograficznie, np. w Europie występują głównie genotypy A i G. Oznaczenie genotypu wirusa HBV nie ma obecnie znaczenia diagnostycznego, niektóre z genotypów są bardziej podatne na leczenie przeciwwirusowe interferonem.

Właściwości fizyczne wirusa

HBV ulega zniszczeniu po 60 minutach podczas sterylizacji suchym powietrzem o temperaturze 160^oC, a w autoklawie po 30 minutach. Gotowanie nie zabija wirusa HBV. Wirus jest wrażliwy na środki dezynfekcyjne na bazie chloru (podchloryn sodowy, chloramina). W temperaturze pokojowej lub zamrożeniu może przetrwać wiele lat. Jest słabo wrażliwy na promieniowanie ultrafioletowe.

Replikacja HBV

HBV białkami otoczkowymi łączy się z receptorami hepatocytów i na skutek endocytozy dochodzi do wniknięcia wirusowych nukleokapsydów do cytoplazmy. Są one transportowane do błony jądrowej, gdzie dochodzi do ich odpłaszczenia i wniknięcia DNA do jądra komórkowego. Tu całość genomu zostaje przekształcona w formę dwuniciow ą przy udziale komórkowej polimerazy DNA. Powstaje w ten sposób cccDNA (covalently closed circular DNA), pełniący funkcję wirusowego minichromosomu, biorący udział w transkrypcji wirusowego mRNA, wytwarzaniu białek wirusowych i dalszych procesach replikacyjnych. Ta postać DNA (cccDNA) wykazuje wysoką oporność na działanie leków przeciwwirusowych i jest odpowiedzialna za nawroty zakażenia HBV po leczeniu. HBV DNA integruje się równie ż z genomem hepatocytów i innych komórek (np. mononukleary krwi obwodowej, komórki dróg żółciowych, trzustki, nerek, mięśni gładkich i in.). Zintegrowany DNA zmienia swoje funkcje, nie wszystkie jego geny są czynne.

Ilość krążących cząstek wirusowych określa się na ł 108-1010/ml surowicy. Uwzględniając krótki czas półtrwania krążących wirionów (1-2 dni), dziennie produkowanych jest ponad 1011 nowych cząstek wirusowych. Podczas replikacji dochodzi do szeregu mutacji, których skutkiem jest powstanie zmienionych genomów lub pseudotypów (quasispecies). Wskaźnik mutacji wynosi 10-4 - 10-5 zasadę/cykl.

Drogi zakażenia HBV

Do zakażenia HBV może dojść na drodze parenteralnej, seksualnej czy perinatalnej. Do zakażenia niezbędne jest 0,00004 ml zakażonej krwi. Porównując, dla wirusa HIV jest to 0,1 ml. Wirus HBV obecny jest w spermie i śluzie szyjkowym. Nie występuje w kale, ślinie, łzach. Przetaczanie krwi i jej produktów. Do czasu powszechnego wprowadzenia testów serologicznych wykrywających HBs Ag zakażenie HBV było przyczyną 60% potransfuzyjnych zapaleń wątroby. Obecnie, od 2005 roku, obowiązkowe wykonywanie oznaczeń HBs Ag i HBV-DNA w surowicach dawców krwi zminimalizowało niemal do zera ryzyko zakażenia. Którykolwiek z wyników dodatnich dyskwalifikuje dawcę krwi.

Naruszenie ciągłości skóry i błon śluzowych. Wśród tej grupy czynników ryzyka wymienić należy każdego rodzaju iniekcje, zabiegi stomatologiczne, wykonywanie tatuaży, przekłuwanie uszu i innych okolic ciała, pobieranie narkotyków dożylnych, wspólne używanie ostrych narzędzi (np. nożyczki, maszynki do golenia).

Zakażenia u hemodializowanych. Pacjenci hemodializowani są szczepieni antyHBV podwójną dawką szczepionki. Pomimo to tylko około 60% z nich uzyska ochronne miano przeciwciał antyHBs po całym cyklu szczepień. Celem zmniejszenia ryzyka zakażenia u tych pacjentów okresowo wykonuje się badania obecności HBs Ag i HBV- -DNA w surowicy krwi.

Zakażenia na drodze seksualnej. Wśród osób nieuodpornionych u 16% mężczyzn i 40% kobiet dojdzie do zakażenia w przypadku pierwszorazowego kontaktu seksualnego z osobą zakażoną HBV. Zakażenia perinatalne. Do zakażenia może dojść w okresie wewnątrzmacicznym, w czasie porodu czy okresie niemowlęcym. Ryzyko zaka żenia dziecka zależy od statusu serologicznego matki (HBe Ag „+” około 90%, HBe Ag „-” poniżej 10%) oraz wysokości wiremii. Ponad 90% dzieci zakażonych w tym wczesnym okresie życia staje się nosicielami wirusa. Wszystkie dzieci urodzone z matek HBs Ag „+” po urodzeniu łącznie z pierwszą dawką szczepionki powinny otrzymać immunoglobulinę antyHBs. Działanie to zapobiega w 85-95% zakażeniu dziecka od matki zakażonej HBV.

Zakażenia biorców przeszczepów. Ryzyko zakażenia po transfuzji krwi i transplantacji narządów, tj. nerki, płuca, serce, od osób z obecności ą antyHBc jest niskie, wynosi od 0% do 13%. Znacznie wzrasta w przypadku przeszczepów wątroby od dawcy antyHBc dodatniego, wynosi 75%.

Epidemiologia

Obecnie na świecie zakażonych jest ponad 350 mln ludzi. W Polsce zachorowania na wirusowe zapalenie wątroby typu B (WZW B) rejestrowane są od 1979 roku. Początkowo rejestrowano ponad 15 tys. przypadków rocznie. Początek spadku zachorowań notuje się od 1986 roku (poprawa sterylizacji, informacje o szerzeniu się zakażenia wirusem HIV). Od roku 1994 systematycznie obniża się zachorowalność na WZW B, co niewątpliwie jest efektem wprowadzenia obowiązkowych szczepień dzieci i pracowników służby zdrowia oraz zalecanych szczepień przed zabiegami operacyjnymi. W latach 1993-2001 liczba zachorowań zmalała o 82%. Według raportu PZH w 2006 roku zanotowano 1688, zaś od początku roku do 15.05.2007 - 593 nowe przypadki zakażenia HBV. Całkowita liczba zakażonych HBV w Polsce wynosi ok. 1,5% populacji. W ok. 60% doszło do zakażenia w placówkach służby zdrowia.

Przebieg kliniczny

Okres wylęgania dla WZW B wynosi od 28 do 180 dni. Zakażenie może mieć charakter objawowy lub częściej bezobjawowy. Nadostre zapalenie wątroby występuje obecnie rzadko, poniżej 0,5% pacjentów z ostrą fazą zakażenia. Pierwszym wykrywalnym markerem zakażenia jest HBs Ag, pojawiający się po 4 tygodniach od momentu zakażenia. Towarzyszy mu obecność HBV-DNA w surowicy. Wkrótce pojawiają się przeciwciała antyHBc IgM. W tym okresie obecny jest również HBe Ag. Wysoka aktywność aminotransferaz jest wynikiem odporności komórkowej. W przypadkach zdrowienia zanika HBs Ag i HBe Ag, pojawiają się przeciwciała antyHBe, antyHBc IgG, antyHBs. Przeciwciała antyHBc IgG pozostają u tych chorych do końca życia. U około 5-10% pacjentów dochodzi do przetrwania zakażenia i rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby. U tych pacjentów wykrywa się HBs Ag. Możliwe jest utrzymywanie się HBe Ag i wysokich stężeń HBV-DNA lub przebycie serokonwersji w antyHBe i obniżenie się wiremii. Decydującą rolę w ocenie zaawansowania zmian zapalnych w wątrobie w tej grupie chorych ma biopsja wątroby z oceną histopatologiczn ą nasilenia zmian martwiczo-zapalnych i włóknienia. Przewlekłe zapalenie wątroby typu B ma zazwyczaj charakter bezobjawowy.

Wśród objawów zgłaszanych przez pacjentów dominuje uczucie zmęczenia, obniżona tolerancja wysiłku, okresowe pobolewania pod prawym łukiem żebrowym. Przewlekłe zakażenie HBV może prowadzić do rozwoju marskości wątroby (do ok. 20% przypadków). Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi tego procesu są wysoka wiremia HBV-DNA (ł 105 kopii/ml), współzakażenie wirusem HCV lub HIV, starszy wiek, płeć męska, spożywanie alkoholu, częste zaostrzenia oraz utrzymuj ąca się niska aktywność aminotransferaz. Rozwój marskości wątroby nie jest konieczny do wystąpienia pierwotnego raka wątrobowo-komórkowego (hepatocellular carcinoma, HCC), jednakże znacznie zwiększa ryzyko jego wystąpienia (0,1/100 zakażonych bez marskości; 2,2/100 z marskością wyrównaną; 10/100 z marskością niewyrównaną). W związku z ryzykiem rozwoju procesu nowotworzenia konieczne jest u chorych przewlekle zakażonych HBV systematyczne oznaczanie stężenia alfafetoproteiny (AFP) i wykonywanie badania ultrasonograficznego celem najwcześniejszego wykrycia zmian.

W przebiegu zakażenia HBV może dochodzić do rozwoju szeregu chorób pozawątrobowych związanych głównie z odkładaniem się kompleksów immunologicznych złożonych z HBs Ag, antyHBs i składowych dopełniacza. Należą do nich: kłębkowe zapalenie nerek, guzkowe zapalenie tętnic, krioglobulinemia typu II, zespół Guillaina-Barrego, zapalenie mięśnia sercowego.

Swoiste zapobieganie

Obecnie najlepszą i najskuteczniejszą metodą jest szczepienie anty-HBV. W Polsce szczepienie to ujęte jest w kalendarzu szczepień dzieci i rozpoczyna się już w pierwszej dobie życia. Obowiązkowo szczepione są również osoby z grup wysokiego ryzyka, np. pracownicy służby zdrowia, osoby zakażone HCV, osoby hemodializowane, osoby mieszkające z nosicielem HBV. Podstawowy schemat szczepienia obejmuje trzy dawki: 0 - 1 - 6 miesięcy. Inne schematy szczepień to: 0 - 1 - 2 - 12 miesięcy, 0 - 7 - 21 dni - 12 miesięcy. Za dawkę zabezpieczaj ącą uznaje się poziom przeciwciał antyHBs ł 10 IU/ml. Skuteczność podstawowego schematu szczepień wynosi ponad 95%. Osoby, które nie odpowiedziały na szczepienie, wymagają podawania kolejnych dawek szczepionki z częstym określaniem uzyskanej odpowiedzi. Osoby, które nie ukończyły całego kursu szczepień, traktuje się jako nieszczepione i należy ponownie rozpocząć ich uodpornianie. W uzasadnionych przypadkach, gdy istnieje wysokie ryzyko zakażenia, u osób nieuodpornionych należy podać swoistą immunoglobulinę antyHBs z jednoczasowym rozpoczęciem cyklu szczepień.

Według WHO podawanie dawek przypominających nie jest konieczne. Jeżeli już decydujemy się to wykonać, to czas pomiędzy szczepieniem podstawowym a dawką przypominającą powinien wynosić 10-15 lat.

Terapia

W leczeniu ostrego WZW B nie stosuje się leków przeciwwirusowych. Pacjenci z przewlekłym WZW B wymagają indywidualnego doboru metody postępowania i leczenia zarówno ze względu na dużą różnorodność zaawansowania procesu chorobowego, jak i zmienność statusu serologicznego i stężeń wiremii oraz występowanie chorób współistniejących. Celem leczenia przeciwwirusowego jest uzyskanie trwałej supresji replikacji HBV, co zarazem zmniejsza ryzyko wystąpienia raka wątrobowo-komórkowego (HCC). Całkowita eliminacja HBV jest prawdopodobnie niemożliwa, ze względu na występowanie postaci cccDNA. Obecnie w Polsce leki zarejestrowane do terapii zakażenia HBV to: pegylowany interferon alfa2a (Pegasys®), lamiwudyna (Zeffix®), adefowir (Hepsera®) i entekawir (Baraclude®). Decyzja dotycząca włączenia określonego leku zależy od wielkości wiremii HBV-DNA, statusu układu „e”, aktywności aminotransferaz, zmian histopatologicznych w wątrobie, występowania manifestacji pozawątrobowych, chorób współistniejących oraz przeciwwskazań. Leczenie przeciwwirusowe musi być prowadzone w specjalistycznym ośrodku obejmującym opiekę nad zakażonymi chorymi.

Pegylowany interferon alfa 2a (PegIFN a-2a) to lek o działaniu immunomoduluj ącym i przeciwwirusowym o ograniczonym do 48 tygodni czasie trwania terapii. Powoduje wysokie odsetki serokonwersji w układzie „e” przekraczające 30% oraz supresji HBV-DNA, a także zaniku HBs Ag do 9%. Lek ten nie może być stosowany w niewyrównanej marskości wątroby oraz w innych niewyrównanych procesach chorobowych, a także u osób z leukopenią i małopłytkowością. Terapia PegIFN a-2a jest obciążona możliwością występowania szeregu objawów ubocznych, tj. dolegliwości rzekomogrypowe, leukopenia i małopłytkowość, obniżenie nastroju, utrata masy ciała, wypadanie włosów, itd.

Lamiwudyna to pierwszy zastosowany analog nukleozydowy w leczeniu zakażonych HBV. Podawana doustnie w standardowej dawce 100 mg/dobę jest dobrze tolerowana. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest modyfikacja dawki przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lamiwudyna może być stosowana w niewyrównanej marskości wątroby oraz w okresie okołotransplantacyjnym. Efektem rocznej terapii lamiwudyną jest trwała supresja HBV-DNA w około 40%, serokonwersja w układzie „e” poniżej 20%, serokonwersja w antyHBs poniżej 5%, poprawa zmian histologicznych u blisko 60% pacjentów. Niestety po odstawieniu leczenia często dochodzi do nawrotów. Dlatego terapię powinno się kontynuować. Niekorzystnym efektem terapii lamiwudyną jest powstawanie mutacji oporności (YMDD) na ten lek przy rocznym leczeniu u około 25%, zaś czteroletnim ponad u 66% pacjentów. Pojawienie się takiej mutacji może prowadzić do wzrostu replikacji wirusa oraz postępu zmian martwiczo-zapalnych i jest wskazaniem do zmiany leku.

Adefowir to analog nukleotydowy o podobnym mechanizmie działania jaki ma lamiwudyna. Stosowany jest w formie doustnej 10 mg/dobę. Adefowir może być stosowany u chorych wszystkich kategorii, w tym z niewyrównaną marskością wątroby czy po przeszczepie wątroby. U pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min konieczne jest wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami leku. Terapia adefowirem pozwala na uzyskanie supresji HBV-DNA po ponaddwuletnim leczeniu u więcej niż 70% pacjentów, poprawy histologicznej u przeszło połowy chorych. Adefowir może być stosowany łącznie z lamiwudyną. W trakcie leczenia adefowirem obserwowane jest również występowanie mutacji oporności na ten lek po dwóch latach u ok. 2%, a po czterech u 18% pacjentów.

Entekawir to ostatnio zarejestrowany analog nukleozydowy wykazuj ący najwyższe odsetki chorych uzyskujących (przekraczające 80% przy 96-tyg. leczeniu) niewykrywalne wartości HBV-DNA. Dawka tego leku zależy od stwierdzenia obecności oporności na lamiwudynę (0,5 mg/dobę u chorych dotychczas nieleczonych, 1 mg/dobę w przypadkach wykrycia oporności na lamiwudynę). Dawkowanie zmienia się w przypadkach niewydolności nerek przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min, u osób poddawanych hemodializie czy ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Po dotychczasowej dwuletniej obserwacji leczonych chorych nie stwierdzono występowania oporności na powyższy lek.

Czas leczenia pacjentów analogami nukleoz(t)ydowymi jest dobierany indywidualnie - zależy od statusu serologicznego i wirusologicznego oraz uzyskanej odpowiedzi. Pacjenci z marskością wątroby kwalifikowani do przeszczepu powinni być leczeni długoterminowo, zaś pacjenci zakażeni HBV po przeszczepie wątroby bezterminowo. Kolejnym analogiem nukleozydowym, już zarejestrowanym w USA, jest telbiwudyna. Obecnie w trakcie badań klinicznych znajduje się szereg nowych leków znajdujących zastosowanie w leczeniu zakażenia HBV, np. tenofowir, klewudyna.

dr n. med. Agnieszka Adamek
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych
Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
kierownik kliniki: prof. Jacek Juszczyk