Przegląd Urologiczny 2007/4 (44) wersja do druku | skomentuj ten artykuł | szybkie odnośniki
 
strona główna > archiwum > Przegląd Urologiczny 2007/4 (44) > Octan megestrolu w leczeniu utraty łaknienia i...

Octan megestrolu w leczeniu utraty łaknienia i wyniszczenia u chorych na chorobę nowotworową

Pomimo ogromnego postępu, jaki dokonuje się w onkologii, nadchodzi niestety moment, w którym wyczerpują się możliwości leczenia przyczynowego. Na pierwszy plan zaczynają wysuwać się objawy związane z coraz bardziej wymykającą się spod kontroli chorobą i na nich skupia się uwaga lekarza. Do najczęstszych należą bez wątpienia zaburzenia odżywiania. W praktyce klinicznej często właśnie one pozwalaj ą powziąć podejrzenie progresji choroby nowotworowej. Zrozumienie mechanizmów tych zaburzeń pozwala przynajmniej na ich częściowe złagodzenie. W terminalnej fazie choroby nowotworowej utrata masy ciała nie jest spowodowana brakiem apetytu, ale przede wszystkim złożonymi zaburzeniami metabolicznymi. U chorych na niektóre nowotwory wyniszczenie może pojawić się także we wczesnej fazie choroby, a nawet być objawem, z powodu którego rozpoczęto diagnostykę. Błędne jest zatem przekonanie, że wyniszczenie jest efektem prostego braku apetytu, a kolejne, wmuszane często w chorego porcje smacznych potraw domowych rozwiążą problem.

Definicje

Jadłowstręt (łac. anorexia) to zmniejszenie łaknienia, prowadzące do przyjmowania zbyt małej ilości pokarmów. Wyniszczenie nowotworowe (łac. cachexia) to postępująca utrata masy ciała będąca wynikiem zaburzeń metabolicznych towarzyszą- cym chorobie nowotworowej. Zespół wyniszczenia nowotworowego to pojęcie obejmujące łącznie jadłowstręt i wyniszczenie nowotworowe [1].

Epidemiologia

Zespół wyniszczenia najczęściej towarzyszy nowotworom przewodu pokarmowego [2]. Szacuje się, że dotyczy około 80% pacjentów z chorob ą nowotworową [1], a u ponad 20% stanowi przyczynę zgonu [3].

Patogeneza zespołu wyniszczenia nowotworowego

Wiele przyczyn jadłowstrętu jest niejako „zewnętrznych” i do pewnego stopnia możliwych do usunięcia. Należą do nich:

  • leczenie onkologiczne - chemioterapia i radioterapia - oraz związane z nim działania niepożądane: nudności, wymioty, zaburzenia smaku, zakażenia w obrębie jamy ustnej, toksyczny wpływ cytostatyków na błony śluzowe
  • zaburzenia depresyjne
  • mechaniczne utrudnienie pasażu pokarmu spowodowane guzem, powodujące zaburzenia połykania, zaparcie stolca, aż do niedrożności przewodu pokarmowego.

W miarę możliwości należy rozważyć usunięcie wymienionych przyczyn. Jeśli pozwala na to stan ogólny chorego, można pomyśleć o wykonaniu operacji paliatywnej - zespolenia omijającego, przezskórnej gastrostomii lub jejunostomii.

Na przeciwnym biegunie znajdują się przyczyny związane z metabolizmem nowotworu i jego wpływem na metabolizm chorego. Obserwujemy zwiększenie stężenia cytokin wytwarzanych przez guz, zwłaszcza czynnika martwicy guza (TNF - tumor necrosis factor), interleukiny 1 (IL-1), interleukiny 6 (IL-6) oraz interferonu gamma (IF-g). TNF powoduje zmniejszenie produkcji tłuszczów przez zahamowanie lipazy lipoproteinowej, a także aktywację proteolizy w tkance mięśniowej. Same komórki guza również produkują czynniki indukuj ące lipolizę i proteolizę (ang. LMFs - lipid mobilizing factors oraz PMFs - protein mobilizing factors), co prowadzi do zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej i mięśniowej. Dochodzi do zahamowania produkcji neuropeptydu Y, który w warunkach fizjologicznych pobudza apetyt przez działanie na podwzgórze. Zaburzone zostają proporcje pomiędzy neuropeptydem Y a leptyną, substancją produkowaną przez komórki tkanki tłuszczowej, która w warunkach fizjologicznych hamuje jego działanie.

Komórki guza, w przeciwieństwie do zdrowych komórek, opierają swój metabolizm głównie na przemianach beztlenowych glukozy, a powstaj ące w ich wyniku mleczany wywołują uczucie sytości [1].

Rozpoznanie

Do oceny stanu odżywienia i rozpoznania zespołu wyniszczenia nowotworowego stosuje się metody antropometryczne, biochemiczne i immunologiczne [2]. Octan megestrolu jest w praktyce klinicznej często nadużywany i przepisywany chorym, którzy nie spełniają kryteriów rozpoznania wyniszczenia.

Do metod antropometrycznych zaliczamy: pomiar masy ciała, obwodu ramienia, grubości fałdu nad mięśniem trójgłowym ramienia oraz obliczanie wskaźnika masy ciała (BMI - body mass index). Zmierzone wartości porównujemy z wartościami należnymi z nomogramów. Wynik <75% wartości należnych pozwala rozpoznać niedożywienie znaczne, podobnie jak BMI <17 kg/m2. Wśród wskaźników biochemicznych istotne jest stężenie albumin (obni- żone jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym), stężenie transferyny lub prealbuminy. Ta ostatnia jest lepszym wskaźnikiem niedożywienia ze względu na krótszy okres półtrwania.

Kryterium immunologiczne stanowi bezwzględna liczba limfocytów w mililitrze krwi. Niższa niż 800 wskazuje na ciężkie niedożywienie [2]. W długo trwającym wyniszczeniu dochodzi wtórnie do niewydolności układów: krążenia, oddychania, wydzielania wewnętrznego i immunologicznego w mechanizmie niedoboru kalorii, który zaburza przemiany energetyczne w zdrowych dotąd tkankach. Zaburzona jest też czynność układu pokarmowego, co powoduje „błędne koło”.

Octan megestrolu

Octan megestrolu (ryc. 1) jest syntetycznym steroidem o działaniu progestagennym, antyestrogenowym i antygonadotropowym. Stosuje się go do leczenia niektórych nowotworów hormonozależnych, przede wszystkim raka endometrium, w mniejszym stopniu raka piersi. W leczeniu zespołu wyniszczenia nowotworowego wykorzystuje się jego wpływ na zwiększenie stężenia neuropeptydu Y oraz częściowe hamowanie efektu cytokin prozapalnych.

Rycina 1
Wzór strukturalny octanu megestrolu

Zalecane dawki to 160-800 mg na dobę (w postaci tabletek) lub 400 mg w postaci zawiesiny. Działania niepożądane octanu megestrolu przedstawia tabela 1.

Tabela 1
 

Jaka dawka?

Dość szeroki przedział dawek terapeutycznych octanu megestrolu skłoni ł do poszukiwań dawki optymalnej. Loprinzi i wsp. zaprojektowali badanie, w którym 342 chorych z zespo łem wyniszczenia nowotworowego przydzielono losowo do 4 grup. W każdej z nich stosowano inną dawkę dobową octanu megestrolu: 160, 480, 800 i 1280 mg. Chorych kontrolowano co miesiąc, a wizyty obejmowały badanie podmiotowe i przedmiotowe, kwestionariusze wypełniane przez pacjentów oraz oznaczenie stężenia albumin w surowicy krwi. Okazało się, że im wyższa była dawka octanu megestrolu tym większy następował wzrost masy ciała (bez uwzględnienia zatrzymywanych płynów). Za dawkę optymalną autorzy uznali 800 mg/dobę, nie obserwując większych korzyści przy zastosowaniu dawki wyższej [4]. Ulutin i wsp. porównywali dwie dawki: 160 mg i 320 mg/dobę. Badaniem objęli 119 chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, leczonych od sierpnia 1996 do grudnia 2000 roku w Wojskowej Akademii Medycznej Gulhane w Ankarze. Chorych podzielono losowo na dwie grupy liczące odpowiednio 59 i 60 osób. Chorzy byli oceniani co 2 tygodnie. Wyjściowy stopień utraty masy ciała był podobny w obu grupach i wynosił odpowiednio 16,9 % i 16,7%. Obserwację prowadzono przez 3 miesiące. W ciągu dwóch pierwszych miesięcy przyrost masy ciała pacjentów w obu grupach był podobny, a róż- nica była nieznamienna statystycznie. Natomiast w trzecim miesiącu obserwacji różnica na korzyść grupy otrzymującej octan megestrolu w większej dawce osiągnęła znamienność statystyczną. Jednocześnie toksyczność obu dawek była podobna. Wyniki te pozwoliły autorom wyciągnąć wniosek o większej skuteczności dawki 320 mg/dobę [5]. W 2004 roku opublikowano metaanalizę danych pochodzących z 26 randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, na podstawie których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania octanu megestrolu w leczeniu zespołu wyniszczenia w przebiegu choroby nowotworowej lub AIDS. Łączna liczba chorych uczestniczących w analizowanych badaniach wynosiła 3887. W porównaniu z placebo octan megestrolu powodował zwiększenie apetytu, wzrost masy ciała i poprawę jakości życia. Nie stwierdzono jednocześnie przewagi dawek wyższych (>800 mg/dobę) nad dawkami niższymi (<800 mg/dobę) [6]. Berenstein i Ortiz w opublikowanej w 2005 roku metaanalizie badań klinicznych nad octanem megestrolu w porównaniu z placebo lub innymi lekami nie stwierdzili istotnych statystycznie różnic pomiędzy dawkami małymi (<400-480 mg/dobę), średnimi (400-480 mg/dobę) oraz dużymi (>=800 mg/dobę) [7].

O czym często zapominamy?

Myśląc o działaniach niepożądanych octanu megestrolu, pamiętamy najczęściej o zwiększonej skłonności do obrzęków oraz o powikłaniach zakrzepowo-zatorowych. Trzeba jednak koniecznie zwrócić uwagę równie ż na możliwość supresji kory nadnerczy, która może nawet zagrozić życiu pacjenta. Działanie to związane jest z efektem glikokortykosteroidowym octanu megestrolu. Odchylenia kliniczne i laboratoryjne występuj ące w niewydolności kory nadnerczy przedstawia tabela 2.

Tabela 2
 

Orme i wsp. badali przydatność octanu megestrolu u dzieci leczonych z powodu nowotworu złośliwego. Analizą objęto 19 małych pacjentów, u których co 4 tygodnie w czasie leczenia octanem megestrolu wykonywano pomiary antropometryczne, oceniano bilans kaloryczny, jakość życia i apetyt. Co 4-6 tygodni oznaczano ponadto stężenie kortyzolu w surowicy, profil lipidowy, stężenie glukozy w surowicy oraz parametry układu krzepnięcia. U dzieci leczonych octanem megestrolu zaobserwowano znamienny statystycznie przyrost masy ciała, obwodu ramienia, grubości fałdu skórnego nad mięśniem trójgłowym ramienia, poprawę apetytu i dowozu kalorii. Niestety, u 10 z nich stwierdzono znaczące i potencjalnie niebezpieczne obniżenie stężenia kortyzolu we krwi. U jednego dziecka wystąpiły zagrażające życiu objawy niewydolności kory nadnerczy, z zapaścią krążeniową wymagającą zastosowania leków działających inotropowo dodatnio. Autorzy zalecają, więc daleko idącą ostrożność w zastosowaniu octanu megestrolu, zwłaszcza u chorych ze współistniejącym zakażeniem lub przygotowywanych do operacji. U tych chorych, zdaniem autorów, należy zawsze rozważyć suplementację hormonów kory nadnerczy (hydrokortyzonu) [8].

Podobne obserwacje poczynili Meacham i wsp., analizując troje dzieci chorych na guz mózgu. Poddano je testowi stymulacji niskimi dawkami ACTH w czasie leczenia octanem megestrolu i po jego zakończeniu. Wynik testu z ACTH w czasie leczenia u wszystkich był ujemny, co przemawia za zahamowaniem na poziomie podwzgórza i przysadki [9]. Chidakel i wsp. badali 28 chorych leczonych w warunkach szpitalnych octanem megestrolu oraz 21 chorych hospitalizowanych w tym samym czasie, którzy nie otrzymywali tego leku (grupa kontrolna). Oznaczano poranne stężenie kortyzolu w surowicy oraz oceniano występowanie objawów klinicznych niewydolności nadnerczy. średnie stężenie kortyzolu u leczonych octanem megestrolu było znamiennie niższe niż u chorych z grupy kontrolnej (160 vs 386 nmol/l). Stężenie kortyzolu poniżej dolnej granicy normy (<138 nmol/l) stwierdzono u 43% chorych otrzymujących octan megestrolu i u 10% chorych z grupy konrolnej. Stężenie kortyzolu pozwalające na wyłączenie istnienia niewydolności kory nadnerczy (497 nmol/l) stwierdzono u 7% chorych w grupie badanej, natomiast w grupie kontrolnej odsetek ten wynosił 29% [10].

Kontrowersje urologiczne

Zastosowanie octanu megestrolu badano również w leczeniu hormonoopornego raka gruczołu krokowego. W randomizowanym badaniu Dawsona i wsp. oceniono 149 chorych - u części z nich stosowano octan megestrolu w dawce 160 mg/dobę (dawka mała - grupa I) u pozosta łych w dawce 640 mg/dobę (dawka duża - grupa II). Oceniano odpowiedź na leczenie (rozmiary guza), przeżycie, jakość życia oraz stężenie PSA. średnia długość przeżycia chorych, u których stosowano małą dawkę (grupa I) wyniosła 11,2 miesiąca, zaś chorych, u których stosowano dawkę dużą (grupa II) - 12,1 miesiąca (różnica nieznamienna statystycznie). W grupie I stwierdzono częściową remisję u 2 chorych i stabilizację choroby u 22 chorych, natomiast w grupie II - częściową remisję u jednego, a stabilizację u 28 chorych. Spadek stężenia PSA o >50% zaobserwowano u 13,8% chorych grupy I i u 8,8% chorych grupy II. Toksyczność octanu megestrolu i jakość życia chorych były podobne w obu grupach. Autorzy konkludują, iż octan megestrolu ma niewielką aktywność w leczeniu hormonoopornego raka gruczołu krokowego [11].

Tymczasem Sartor i wsp. donieśli co prawda o większej aktywności octanu megestrolu u chorego na raka stercza, ale? niekorzystnej. Zastosowali oni małe dawki (2 x 20 mg dziennie) w leczeniu uderzeń gorąca u chorego poddanego wcześniej wytrzebieniu farmakologicznemu. Zaobserwowano istotny wzrost stężenia PSA. Po zaprzestaniu podawania octanu megestrolu stężenie PSA zmniejszyło się [12]. Podobny opis dostarczyli Tassinari i wsp.: u 3 obserwowanych przez nich chorych na zaawansowanego, hormonoopornego raka stercza, u których zastosowali octan megestrolu z powodu zespołu wyniszczenia nowotworowego, stwierdzili szybką progresję choroby. W czasie leczenia octanem megestrolu nie podawano tym chorym żadnych leków przeciwnowotworowych, wyłączono również wpływ chorób współ- istniejących. Po odstawieniu octanu megestrolu wystąpiło natomiast zjawisko podobne do obserwowanego po odstawieniu antyandrogenu (antiandrogen withdrawal syndrome). Autorzy podkreślają, że możliwość przyspieszenia progresji raka stercza należy brać pod uwagę przy planowaniu postępowania w zespole wyniszczenia u tych chorych [13].

Octan megestrolu na tle innych leków

Loprinzi i wsp. oceniali działanie octanu megestrolu u chorych z zespo łem wyniszczenia nowotworowego w porównaniu z działaniem deksametazonu i fluoksymesteronu. Chorych przydzielono losowo do poszczególnych grup. Pierwsza grupa otrzymywała deksametazon w dawce 0,75 mg, druga - octan megestrolu w dawce 800 mg doustnie, a trzecia - fluoksymesteron 2 x 10 mg. Zmiany masy ciała, apetytu i toksyczność leków oceniano raz w miesiącu, także przy użyciu ankiet wypełnianych przez chorych. Fluoksymesteron wykazał wyraźnie większ ą toksyczność, a jego wpływ na apetyt był gorszy niż dwóch pozosta łych leków. Megestrol i deksametazon pobudzały apetyt w podobnym stopniu i skutkowały podobnym przyrostem masy ciała (po odliczeniu zatrzymywanych płynów). Różnica, jakkolwiek nieistotna statystycznie, przemawiała na korzyść octanu megestrolu. Deksametazon wykazał silniejsze działanie glikokortykoidowe, a przez to częściej zachodziła konieczność jego odstawienia, zarówno z powodu powikłań, jak i braku zgody chorych na kontynuację leczenia (36% vs 25%). Zakrzepicę żył głębokich stwierdzono u 5% chorych leczonych octanem megestrolu i u 1% leczonych deksametazonem [14].

Jatoi i wsp. przeprowadzili randomizowane badanie porównujące octan megestrolu z kwasem eikozapentaenowym w grupie 421 chorych z zespo łem wyniszczenia nowotworowego. Chorzy w pierwszym ramieniu badania otrzymywali kwas eikozapentaenowy w dawce 1,09 g 2 razy dziennie oraz placebo. Chorzy drugiej grupy otrzymywali 600 mg octanu megestrolu w zawiesinie oraz izokaloryczny i zawierający podobn ą ilość azotu suplement 2 razy dziennie. Trzecia grupa otrzymywa ła octan megestrolu i kwas eikozapentaenowy łącznie. W każdej grupie oszacowano odsetek chorych, którzy osiągnęli przyrost masy ciała ł 10% masy wyjściowej. Odsetek ten wyniósł 6% w grupie otrzymuj ących kwas eikozapentaenowy, 18% w grupie leczonych megestrolem oraz 11% w grupie otrzymujących obie substancje. Poprawa apetytu, oceniana na podstawie ankiet, wyniosła odpowiednio 63%, 69% i 66%, a różnica była nieznamienna statystycznie. Natomiast skale funkcjonowania ujawniły lepsze wyniki (55) w grupach otrzymuj ących megestrol (sam lub w kombinacji) w porównaniu z grupą otrzymującą sam kwas eikozapentaenowy (40). Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pod względem przeżycia ani jakości życia chorych. Toksyczność badanych substancji była podobna, jednak w grupie otrzymującej octan megestrolu częściej stwierdzano impotencję [15].

Co z jakością życia?

Wydawać by się mogło, że poprawa apetytu i zwiększenie masy ciała będą prowadzić do poprawy jakości życia chorych z zespołem wyniszczenia nowotworowego. Tymczasem okazuje się, że pod tym względem octan megestrolu nie ma przewagi nad innymi lekami, a także nad placebo.

Berenstein i Ortiz przeanalizowali wyniki 30 randomizowanych badań klinicznych, w których porównywano megestrol z placebo oraz innymi lekami (dronabinol, deksametazon, prednizolon, cisapryd, fluoksymesteron i nandrolon). Niektóre z tych badań omówiono szczegółowo wyżej. Oceniano zwiększenie łaknienia, masę ciała i jej przyrost, poprawę jakości życia oraz konieczność wycofania chorych z badania. Chorzy biorący udział w tych badaniach byli dotknięci zespołem wyniszczenia w przebiegu nowotworów, AIDS, innych chorób (przewlekła obturacyjna choroba płuc, mukowiscydoza) lub z powodu podeszłego wieku. Łącznie przeanalizowano 30 badań, w tym 22 przeprowadzone u chorych na nowotwory.

U chorych „onkologicznych” stwierdzono, że skuteczność octanu megestrolu mierzona poprawą łaknienia była większa od „skuteczności” placebo (około 55% vs 17%). Na korzyść badanego leku przemawiały również inne mierniki: zwiększenie masy ciała (około 30% vs 13%) oraz stopień przyrostu masy ciała.

U chorych otrzymujących octan megestrolu w porównaniu z grupami chorych otrzymujących inne leki (prednizolon, deksametazon, fluoksymesteron lub dronabinol) stwierdzono podobne odsetki chorych, u których doszło do poprawy łaknienia oraz do poprawy jakości życia. Różnice odsetków chorych, u których wystąpił przyrost masy ciała nie osiągnęły poziomu znamienności statystycznej. Wykazano natomiast, że przyrost masy ciała u leczonych octanem megestrolu był statystycznie większy niż u otrzymujących cisapryd, deksametazon, fluoksymesteronm, nandrolon lub dronabinol [7].

Omawiana metaanaliza nie rozstrzygnęła więc wpływu octanu megestrolu na poprawę jakości życia chorych. Jest to bardzo istotne, poniewa ż jakość życia chorych kwalifikowanych do leczenia paliatywnego (radio- lub chemioterapii), a przede wszystkim chorych, którzy są już poza możliwościami przyczynowego leczenia onkologicznego, jest jednym z podstawowych wskaźników branych pod uwagę przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Na szczęście problem jakości życia jest coraz częściej badany i poruszany w piśmiennictwie i powinniśmy wkrótce doczekać się na ten temat wyczerpujących opracowań.

Podsumowanie

Octan megestrolu zarówno w postaci tabletek, jak i zawiesiny jest lekiem szeroko stosowanym w praktyce klinicznej. Wydaje się jednak, że jest często nadużywany lub stosowany bez wnikliwej analizy potencjalnych skutków ubocznych.

Ważną kwestią jest próba ujednolicenia kryteriów rozpoznania zespołu wyniszczenia nowotworowego. Pomiary antropometryczne są bardzo rzadko, jeśli w ogóle, stosowane w codziennej praktyce lekarskiej. Często opieramy się na pobieżnie zebranym wywiadzie, zadowalając się informacją o pogorszeniu łaknienia, nie analizując obiektywnych wskaźników masy ciała, parametrów biochemicznych i immunologicznych. Większą uwagę należy przywiązywać do poradnictwa dietetycznego, opracowania optymalnego składu kalorycznego i jakościowego posi łków. Jedzenie jest czynnością społeczną, a zatem warto zachęcać chorych do planowania nie tylko składu, ale także - w miarę możliwości - towarzystwa w czasie jedzenia oraz podkreślania estetycznych walorów posiłków. Istotne jest wytworzenie odpowiednich konotacji psychologicznych - posiłek ma kojarzyć się z miłą atmosferą, a nie z udręką i wmuszaniem kolejnych porcji. Zamiast tego warto rozłożyć dzienne zapotrzebowanie kaloryczne na większą liczbę mniejszych porcji. ścisłe przestrzeganie wskazań powinno, rzecz jasna, dotyczyć również żywienia pozajelitowego i dojelitowego.

Badania przeprowadzone dotychczas nad octanem megestrolu nie pozwalaj ą na tak szerokie jego zastosowanie, jakie obecnie obserwujemy. W omówionej metaanalizie Berensteina zwrócono uwagę na niedostatki metodologiczne analizowanych badań. Potrzebne są dobrze zaplanowane badania na dużych grupach chorych, z rzetelną oceną wpływu na jakość życia. Warto również przyjrzeć się ekonomicznym aspektom leczenia octanem megestrolu - wydaje się, że nakłady finansowe na to leczenie przewyższają zapotrzebowanie rzeczywiste. Dotychczas brakuje opracowań dotyczących tego zagadnienia, które mogłyby stać się podstawą powszechnie uznanych algorytmów postępowania. Na zakończenie należy jeszcze raz podkreślić konieczność precyzyjnego rozpoznania zespołu wyniszczenia nowotworowego, rozważenia potencjalnego niebezpieczeństwa wystąpienia działań niepożądanych i przeciwwskazań oraz monitorowania skuteczności leczenia po jego zastosowaniu. Tylko przy spełnieniu tych warunków octan megestrolu będzie lekiem efektywnym i bezpiecznym.