Najważniejszy męski androgen - testosteron, produkowany głównie przez jądra, oprócz „klasycznego” działania wirylizacyjnego i wpływu na spermatogenezę, wywiera wiele istotnych działań metabolicznych zarówno w obrębie układu sercowo-naczyniowego, kostnego, mięśniowego, jak i ośrodkowego układu nerwowego (ryc. 1). Również metabolity testosteronu powstające na skutek aromatyzacji estradiolu, a także 5a-dihydrotestosteron (DHT) wykazują silne działanie metaboliczne. Oczywiste jest więc, że hipogonadyzm, definiowany jako niezdolność jąder do produkcji prawidłowych ilości testosteronu (i nasienia) manifestuje się klinicznie nie tylko (w zależności od wieku, w którym ujawnia się) niedorozwojem cech płciowych i eunuchoidalną sylwetką ciała oraz zaburzeniami spermatogenezy, ale także zaburzeniami wzwodu prącia, astenią i zanikiem mięśni, zmniejszeniem masy kości, uczuciem sta- łego zmęczenia, brakiem pewności siebie i skłonnością do depresji oraz ogólnie pojmowanym pogorszeniem jakości życia.

Tradycyjny podział przyczyn hipogonadyzmu męskiego na pierwotny (niewydolność jąder), wtórny (zależny od uszkodzenia układu podwzgórzowo- przysadkowego) oraz wynikający z oporności na androgeny nadal pozostaje aktualny. Jednak coraz więcej uwagi poświęca się zjawisku niedoboru testosteronu związanemu z wiekiem (andropauza, LOH - late-onset hypogonadism), w którym defekt produkcji testosteronu ma charakter mieszany. W odróżnieniu od kobiet, u których stężenie estradiolu gwałtownie spada po 50. roku życia, a zjawisko menopauzy ma charakter skokowy, stężenie testosteronu u mężczyzn obniża się stopniowo. Częstość występowania andropauzy wzrasta więc wraz z wiekiem i szacowana jest na ok. 20% u mężczyzn po 50. roku życia (ryc. 2). Klinicznie charakteryzuje się przede wszystkim zaburzeniami erekcji (p<0,07) i zmniejszeniem libido (p<0,02), a także objawami mniej swoistymi: uczuciem stałego zmęczenia, pogorszeniem samopoczucia i jakości snu, nerwowością, uderzeniami gorąca oraz obniżeniem stężenia testosteronu (w dolnym przedziale normy) i wzrostem stężenia gonadotropin (w górnym przedziale normy) w surowicy.

Rycina 1	Oddziaływanie testosteronu u mężczyzny (wzorowane na Mooradian)

Wraz z brakiem powszechnie akceptowanej dolnej granicy normy stężenia testosteronu całkowitego w surowicy: <12 nmol/L = 3,46 ng/mL (wg ISSAM), <11,1 nmol/L = 3,2 ng/mL (wg Vermeulena) lub < 0,4 nmol/ = 3,0 ng/mL (wg Endocrine Society), a także wobec uzasadnionych wątpliwości dotyczących jakości oznaczeń stężeń testosteronu w surowicy, zwłaszcza w zakresie niskich wartości, uzasadnione wydaje się rozszerzenie diagnostyki laboratoryjnej andropauzy o wyliczanie „wskaźnika andropauzy”, określanego jako stosunek stężeń testosteronu całkowitego (w ng/ml) do LH (w IU/ml). Wartość wskaźnika poniżej 1,0 potwierdzałaby niedobór testosteronu [Zgliczyński, 2003].

Niedobór testosteronu u starzejących się mężczyzn nie tylko wiąże się z zaburzeniami erekcji, ale także koreluje ze wzrostem ryzyka choroby wieńcowej, częstością występowania zespołu metabolicznego - cukrzyca, otyłość, choroby układu sercowo-naczyniowego - oraz małą masą kostną i ryzykiem złamań z powodu osteoporozy. Leczenie testosteronem powoduje poprawę libido i potencji, a także zmniejszenie stężeń insuliny i poprawę wskaźników insulinooporności, zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego i LDL, wzrost gęstości mineralnej kości (BMD - bone mineral density) oraz zmniejszenie masy tłuszczu i wzrost beztłuszczowej (mięśniowej) masy ciała. Zastosowanie leczenia testosteronem należy rozważyć u wszystkich mężczyzn, u których stwierdza się bez wątpienia hipogonadyzm, niezależnie od jego przyczyny, a podstawowym celem leczenia jest odtworzenie prawidłowego stężenia testosteronu w surowicy.

Możliwości leczenia, do niedawna ograniczone do estrów testosteronu do stosowania domięśniowego lub doustnego, rozszerzyły się obecnie o formy przezskórne w postaci plastrów i żelów oraz o nowe estry o długim (3 miesiące) czasie działania po podaniu domięśniowym. Jako przeciwwskazanie do suplementacji testosteronu należy wymienić raka gruczołu krokowego, wzrost stężenia PSA > 4 ng/ml, policytemię (HCT>55%) i raka gruczołu piersiowego. Objawami niepo żądanymi leczenia występującymi rzadko są: żółtaczka cholestatyczna (dotyczy leczenia estrami testosteronu stosowanymi doustnie), retencja płynów i nadciśnienie, poliglobulia, nasilenie obturacyjnego bezdechu sennego, trądzik, ginekomastia (tkliwość gruczołów piersiowych), priapizm.

Rycina 2	Późny początek hypogonadyzmu (LOH) a wiek mężczyzny Mulligan, 2006

Rozpoznanie, leczenie i monitorowanie późno ujawniającego się hypogonadyzmu u mężczyzn*

1. Definicja późno ujawniającego się hipogonadyzmu (LOH - late-onset hypogonadism) Zespół kliniczny i biochemiczny związany ze starzeniem się, charakteryzowany przez typowe objawy oraz obniżone stężenie testosteronu (T) w surowicy. Może powodować znaczne pogorszenie jakości życia oraz wpływać niekorzystnie na czynność wielu narządów i układów.

2. Objawy kliniczne LOH

• zmniejszenie libido, pogorszenie jakości i częstości wzwodu prącia, zwłaszcza wzwodu występującego w czasie snu;
• zmiany zachowania, osłabienie aktywności intelektualnej i funkcji poznawczych oraz orientacji przestrzennej;
• stany depresji i nadmiernego rozdrażnienia, osłabienie fizyczne;
• zaburzenia snu;
• zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała, zmniejszenie masy mięśni i siły mięśniowej;
• wzrost ilości tkanki tłuszczowej;
• zmiany skórne i ubytek owłosienia;
• zmniejszenie gęstości tkanki kostnej - osteopenia, osteoporoza, zwiększenie ryzyka złamań kości.

3. Ocena biochemiczna W przypadku podejrzenia LOH należy przeprowadzić następujące badania biochemiczne: oznaczenie stężenia testosteronu (T) całkowitego we krwi (jeżeli dostępne, także testosteronu wolnego i globuliny wiążącej hormony płciowe - SHGB); przeprowadza się w godz. 7-11.
Jeśli: stężenie T całkowitego wynosi < 8 nmol/l (231 ng/dl), T wolnego <180 pmol/ml (52 pg/ml) => substytucja T.

Jeśli: stężenie T całkowitego wynosi <12 nmol/l (346 ng/dl), T wolnego <250 pmol/ml (72 pg/ml) => można rozważyć substytucję T po wyłączeniu innych przyczyn obniżenia sT (wyniki oznaczeń wykonanych w różnych laboratoriach mogą być odmienne!).

Jeśli: stężenie T całkowitego wynosi = < dolnej granicy normy => trzeba powtórzyć oznaczenie sT oraz oznaczyć stężenie LH i prolaktyny.

4. U starszych mężczyzn z poważnymi zaburzeniami wzwodu obowiązuje ocena lipidów i układu krążenia. Cukrzycę leczy się niezależnie od substytucji testosteronu.

5. Substytucja testosteronu wymaga w każdym przypadku określenia jasnych wskazań klinicznych i biochemicznych (obniżone stężenie T we krwi).

Przeciwwskazania do substytucji testosteronu u mężczyzn
Bezwzględne:

• podejrzenie bądź istnienie raka stercza lub raka piersi;
• istotna policytemia, nieleczony bezdech senny, ciężka niewydolność krążenia;
• zaawansowane objawy ze strony dolnych dróg moczowych
• LUTS (wysoki wskaźnik I-PSS);
• objawowa przeszkoda podpęcherzowa;
• przeszkoda w odpływie moczu spowodowana gruczolakiem stercza => do czasu usunięcia przeszkody.

Względne:

• średniego stopnia objawy przeszkody podpęcherzowej u nasileniu nie więcej niż umiarkowanym.

7. Do substytucji testosteronu zaleca się stosowanie preparatów T naturalnego. Dostępne są: preparaty domięśniowe, podskórne, przezskórne, doustne i podjęzykowe. Wybór preparatu powinna poprzedzać rozmowa informacyjna z chorym. Preferowane są leki krótko działające (przezskórne i doustne). Uwzględniając obecny stan wiedzy, celem substytucji powinno być uzyskanie prawidłowego (w zakresie stężeń od niskich do średnich) stężenia T młodych mężczyzn. Należy unikać doprowadzenia stężenia T do poziomu przekraczającego fizjologiczny. Brak jest danych o konieczności utrzymywania rytmu dobowego stężenia T we krwi.

8. Nie należy stosować preparatów androgenów alkilowanych do podawania doustnego, ze względu na ich toksyczny wpływ na wątrobę. Dotychczas brak jest wiarygodnych informacji o substytucji T z zastosowaniem innych androgenów (DHT, DHEA, DHEA-S, androstendiol, androstendion). Sposób polegający na stymulowaniu uwalniania T z komórek Leydiga w wyniku podawania hCG u starszych mężczyzn, ze względu na skąpe dane kliniczne nie może być zalecany.

9. W czasie leczenia testosteronem należy zwracać uwagę i notować objawy wskazujące na poprawę stanu klinicznego. W razie braku poprawy należy przerwać substytucję i poddać chorego dokładniejszym badaniom.

10. Przed rozpoczęciem leczenia testosteronem mężczyzn w wieku =< 45 lat konieczne jest oznaczenie stężenia PSA w surowicy i przeprowadzenie badania stercza palcem przez odbytnicę (DRE). Badania należy powtarzać przez pierwszy rok co trzy miesiące, a później raz do roku.

11. Podawanie testosteronu prowadzi do poprawy nastroju i aktywności życiowej. Zaburzenia zachowania powinny skutkować modyfikacją dawki lub przerwaniem leczenia.

12. Ze względu na ryzyko policytemii, która może powodować powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaleca się dokonanie przed leczeniem oceny hematologicznej krwi (erytrocytoza, hematokryt, hemoglobina, ATTP), potem co trzy miesiące w ciągu pierwszego roku, a później raz do roku. Dawkę testosteronu należy modyfikować stosownie do wskazań.

13. Wskazane jest badanie gęstości mineralnej kości raz na dwa lata, jeśli jest dostępne i ekonomicznie uzasadnione.

14. U mężczyzn, u których występują zaburzenia wzwodu (ED), stosuje się inhibitor fosfodiesterazy-5, jeśli nie ustąpią w wyniku leczenia testosteronem.
Może istnieć sytuacja odwrotna: w przypadku braku skuteczności leczenia ED wyłącznie inhibitorem fosfodiesterazy-5, jeśli stężenie testosteronu we krwi jest małe, uzasadnione jest zastosowanie substytucji testosteronu.

15. Późno ujawniający się hipogonadyzm (LOH) u chorych na raka stercza po prostatektomii radykalnej nie jest przeciwwskazaniem do zastosowania substytucji androgenowej pod warunkiem, że:

• istnieją dowody kliniczne i biochemiczne świadczące o nieistnieniu wznowy raka oraz od operacji upłynął co najmniej jeden rok;
• mężczyzna został poinformowany o możliwych korzyściach i ryzyku takiego postępowania;
• mężczyzna będzie objęty stałym nadzorem (monitorowanie leczenia pod kątem wznowy nowotworu).

Dotychczas nie ma ścisłych danych o skutkach takiego postępowania.
Przebycie przez chorego radioterapii radykalnej z powodu raka stercza jest przeciwwskazaniem do substytucji testosteronu.

dr n. med. Waldemar Misiorowski
dr n. med. Michał Rabijewski
Klinika Endokrynologii CMKP w Warszawie