Zakażenie układu moczowego u chorych na cukrzycę

Istnieje pogląd, że zakażenia układu moczowego (ZUM) występują częściej u chorych na cukrzycę niż w zdrowej populacji i przebieg ZUM u tych chorych jest cięższy [1, 2, 3, 4, 5].

Badania wykazują, że u kobiet chorych na cukrzycę ZUM występuje 3-krotnie częściej (7-27%) niż u kobiet bez cukrzycy [1]. U mężczyzn chorych na cukrzycę ZUM występuje z taką samą częstością jak u mężczyzn populacji zdrowej (0,7%-2,2%) [1, 5]. Wyniki badań dotyczących częstości występowania bakteriomoczu u kobiet z cukrzycą nie są jednoznaczne [6, 7, 8, 9, 10]. Nie wykazano, że zła kontrola metaboliczna (podwyższona glikemia, glukozuria lub podwyższone stężenie HbA1c) jest powiązana ze zwiększoną częstością bakteriomoczu [10, 11, 12].

Podobnie jak u kobiet bez cukrzycy, krótka cewka moczowa oraz sąsiedztwo pochwy i odbytu z ujściem zewnętrznym cewki mogą sprzyjać zwiększeniu częstości zakażeń dróg moczowych (ZDM) uropatogennymi pałeczkami przewodu pokarmowego. Czynnikiem ryzyka bakteriomoczu, zarówno u kobiet chorych na cukrzycę, jak i u pozostałych, jest aktywność seksualna [13]. Objawowe ZUM u chorych na cukrzycę ma często groźniejszy przebieg i wymaga leczenia w warunkach szpitalnych z powodu częstszego występowania obustronnego odmiedniczkowego zapalenia nerek, posocznicy lub ropnia nerki bądź ropienia okołonerkowego [2, 4, 14, 15, 16, 17].

ZUM jest reakcją zapalną błony śluzowej dróg moczowych spowodowaną zakażeniem bakteriamii (bakteriomocz), grzybami lub wirusami. Zakażenie może dotyczyć cewki moczowej, pęcherza moczowego miąższu nerek, stercza lub jądra. ZUM szerzy się głównie drogą:
- wstępującą (przyczyną zakażenia u kobiet są drobnoustroje bytujące w obrębie przedsionka pochwy, a u mężczyzn pod napletkiem);
- krwiopochodną - urosepsis;
- przez ciągłość.

W etiologii ZUM dużą rolę odgrywają pałeczki Gram ujemne (G-), głównie Escherichia coli (ok. 60%) oraz inne z rodziny Enterobacteriaceae (Proteus sp., Providentia sp., Enterobacter, Klebsiella sp.), rzadko gronkowiec złocisty i ziarniaki koagulazo ujemne. U chorych, u których występują zaburzenia odpływu moczu oraz u chorych przewlekle cewnikowanych często stwierdza się florę mieszaną. Przyczyną zakażeń szpitalnych są szczepy oporne na antybiotyki, np. Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp., gronkowiec złocisty. U chorych na cukrzycę dochodzi do zakażeń grzybami. Zapalenia cewki moczowej mogą być wywołane przez bakterie, głównie przenoszone drogą płciową (Neisseria gonorrhoae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis)

. Bakterie uropatogenne wywołujące ZUM mają skłonność do kolonizacji i inwazji komórek nabłonka i tkanek głębszych. Większa zjadliwość bakterii, jak też osłabienie mechanizmów obronnych dróg moczowych chorego prowadzą do ZUM [9, 10]. Adhezję bakterii E. coli umożliwiają rzęski (fimbrie) typu 1, typu P i inne [9, 10]. Białko Tamma-Horsfalla wytwarzane w nerkach łączy się z fimbriami i nie pozwala na łączenie się bakterii z komórkami nabłonka. Zakażenie pojawia się, gdy zdolności chorobotwórcze bakterii są większe niż mechanizmy obronne człowieka. U osób z cukrzycą z powodu hiperglikemii dochodzi do nieenzymatycznej glikacji białek. Proces ten polega na połączeniu glukozy z wolnymi grupami aminowymi łańcucha polipeptydowego, w wyniku którego powstają końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE). Reakcje te powodują zmianę czynności białek. Proces nieenzymatycznej glikacji dotyczy różnych białek, niektóre z nich możemy zbadać np. jako hemoglobinę glikowaną HbA1c czy fruktozaminę. Stężenie HbA1c świadczy o wyrównaniu cukrzycy w okresie ostatnich trzech miesięcy i wzrasta, gdy cukrzyca jest źle wyrównana. W komórkach śródbłonka mięśni gładkich stwierdza się obecność receptora RAGE, który wiąże produkty zaawansowanej glikacji AGE. Połączenie białka glikowanego z receptorem RAGE może zwiększać stres oksydacyjny, uwalnianie cytokinin powodujących dysfunkcję komórek. U chorych na cukrzycę białek, między innymi białka Tamma-Horsfalla, sprzyja ZUM [17]. W cukrzycy obniżona jest także odpowiedź migracji leukocytów i ich zdolności fagocytozy bakterii, co powoduje stan zapalny. Za zakażenia po zabiegach urologicznych u chorych na kamicę moczową odpowiedzialny jest Proteus sp., który ma liczne czynniki zjadliwości. Proteus sp. wytwarza ureazę, proteazy bakteryjne, hemolizyny, cytolizynę zewnątrzkomórkową oraz fimbrie i adhezyny niefimbriowe umożliwiające przyleganie bakterii do komórek.

ZUM można podzielić w zależności od objawów klinicznych na:
- objawowe,
- niepowikłane (u kobiet, bez anatomicznych i czynnościowych zaburzeń w drogach moczowych),
- powikłane (w przypadku istnienia zmian utrudniających odpływ moczu, zaburzeń w mechanizmach obronnych, każde zakażenie u mężczyzn),
- posocznicę,
- bakteriurię bezobjawową.

Mianem bakteriomoczu bezobjawowego (BB) określa się stan, w którym u osoby niemającej żadnych objawów klinicznych choroby układu moczowego wykrywa się znamiennie podwyższoną liczbę bakterii >104/ml w dwóch kolejnych badaniach bakteriologicznych moczu. W niektórych przypadkach ZUM objawowego można uznać, że zakażenie istnieje mimo stwierdzenia mniejszego miana bakterii.

Podział ZUM pod względem umiejscowienia jest następujący:
- zakażenie dolnych dróg moczowych (cewka moczowa, pęcherz moczowy),
- zakażenie górnych dróg moczowych i nerek (odmiedniczkowe zapalenie nerek i jego powikłania, okolica okołonerkowa).

Ze względu na aktywność choroby dzieli się ZUM na ostre i przewlekłe, zaś pod względem zależności od historii naturalnej i koniecznego postępowania diagnostycznego i terapeutycznego na:
- niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego,
- nawracające zapalenie pęcherza moczowego u kobiet,
- niepowikłane ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek,
- powikłane zakażenie układu moczowego,
- baktriomocz bezobjawowy.
O zapaleniu dolnych dróg moczowych świadczą częstomocz, polakizuria, dyzuria, bóle w okolicy nadłonowej.

Odmiedniczkowe zapalenie nerek charakteryzuje się gorączką, dreszczami, bólem w okolicy lędźwiowej - mogą też być objawy dyzuryczne, dodatni objaw Goldflama. Badania laboratoryjne wykazują leukocyturię, niewielką erytrocyturię, znamienną bakteriurię, leukocytozę, podwyższone miano CRP w surowicy.

W przypadku podejrzenia posocznicy należy wykonać posiew krwi pobranej na szczycie gorączki.

Czynniki predysponujące do ZUM w cukrzycy:
- obniżona odporność chorych - upośledzenie czynności komórek nabłonka oraz funkcji leukocytów;
- neuropatia autonomiczna (atonia pęcherza moczowego i zaburzenia zwieraczy cewki);
- utrudniony odpływ moczu (zaburzenia neurogenne, kamica moczowa, rozrost stercza, nowotwory, wady wrodzone, zwężenie cewki);
- instrumentacja dróg moczowych (cewnikowanie);
- nawracające zakażenie narządów rodnych u kobiet;
- mikroangiopatia - nefropatia cukrzycowa.

Uważa się, że u kobiet chorych na cukrzycę częściej dochodzi do zakażenia pochwy predysponującego do powstania ZUM drogą wstępującą. Atonia pęcherza moczowego, zaburzenia zwieraczy, nietrzymanie moczu u chorych na cukrzycę jako wynik neuropatii autonomicznej, mogą powodować częstsze występowanie ZUM [18, 19].

ZUM u chorych na cukrzycę ma często postać obustronnego odmiedniczkowego zapalenia nerek i posocznicy (urosepsis), wymagających leczenia w warunkach szpitalnych. U chorych na cukrzycę, częściej niż u innych, dochodzi do gazowego odmiedniczkowego zapalenia nerek, martwicy brodawek nerkowych, ropni nerki, gazowego zapalenia pęcherza moczowego [20]. U osób z cukrzycą częściej występują zakażenia grzybicze wywołane przez Candida albicans.

Badania dodatkowe w przypadku podejrzenia ZUM u chorego na cukrzycę:
Mocz
- badanie ogólne (białkomocz, leukocyturia),
- badanie bakteriologiczne z antybiogramem.

Krew
- morfologia z leukocytozą,
- stężenie mocznika i kreatyniny,
- stężenie elektrolitów (Na+ K+),
- profil glikemii,
- stężenie HbA1c.

Badanie ultrasonograficzne układu moczowego
Badanie ginekologiczne, badanie stercza palcem przez odbytnicę. W razie potrzeby:
- urografia (chory na cukrzycę powinien być dobrze nawodniony przed podaniem środka cieniującego),
- tomografia komputerowa,
- renoscyntygrafia.
Wskazania do wykonania cystoskopii występują rzadko.

Leczenie ZUM u chorych na cukrzycę

Bakteriuria bezobjawowa
Leczenie bakteriomoczu bezobjawowego (BB) u chorych na cukrzycę budzi kontrowersje [1, 2, 19, 21-26]. BB należy leczyć u dzieci i kobiet ciężarnych chorych na cukrzycę [23]. Natomiast u chorzy na cukrzycę, u których nie ma dodatkowych czynników upośledzających odpływ moczu, nie ma konieczności leczenia BB. Prospektywne długoletnie badania własne, a także badania innych autorów wykazały, że BB nieleczone nie doprowadza do częstszych objawowych ZUM, odmiedniczkowego zapalenia nerek ani do wzrostu kreatyninemii [1, 7, 8]. BB nieleczone nie prowadzi do niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego lub nefropatii cukrzycowej ani do pogorszenia wyrównania cukrzycy [7, 8]. Leczenie przeciwbakteryjne BB u kobiet chorych na cukrzycę powodowało wystąpienia nadkażenia (ZUM wywołane przez inny rodzaj lub szczep bakterii niż pierwotnie) oraz wznowy zakażenia (ZUM wywołane przez te same bakterie, które były przyczyną ZUM pierwotnego), a ZUM objawowe występowały podobnie często jak w grupie przyjmującej placebo [23, 24]. Nie zaleca się prowadzenia badań przesiewowych (screening) mających na celu wykrycie BB u chorych na cukrzycę [23]. BB u chorych na cukrzycę nie wymaga, jak wspomniano, leczenia przeciwbakteryjnego, jednak wystąpienie choćby nieznacznie nasilonych objawów klinicznych stanowi wskazanie do podjęcia leczenia.

ZUM objawowe

Zasady leczenia przeciwbakteryjnego ZUM u chorych na cukrzycę są podobne do zasad leczenia tej choroby w populacji ogólnej. U chorych na cukrzycę i ZUM trzeba ocenić czynność nerek, gdyż chory może mieć nefropatię cukrzycową. W przypadku podwyższonego stężenia kreatyniny należy dostosować dawkę leków przeciwbakteryjnych do klirensu kreatyniny.

U chorych na cukrzycę z nefropatią nie należy stosować leków nefrotoksycznych, aby nie pogorszyć czynności nerek. Do leków mogących pogorszyć funkcję nerek należą aminoglikozydy i antybiotyki polipeptydowe. Z cefalosporyn mniej bezpieczne wydają się cefalotyna, cefalorydyna, cefaleksyna niż cefradyna, cefazolina, cefuroksym, cefapiryna. W przypadku ciężkiego ZUM u chorych hospitalizowanych antybiotyki podaje się dożylnie.

Oprócz leczenia przeciwbakteryjnego należy zwrócić uwagę na wyrównanie cukrzycy. Celem leczenia jest osiągnięcie prawie normoglikemii i aglikozurii. W przypadku znacznego nasilenia ZUM, zwłaszcza w przypadku odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropni, posocznicy, stosuje się intensywną terapię insulinową. U chorych na cukrzycę typu 2 zaprzestaje się podawania leków doustnych i stosuje się leczenie insuliną.

W ZUM powikłanym stosuje się insulinę krótkodziałającą 3 razy dziennie w dawkach 8-12 jednostek przed głównymi posiłkami i insulinę długodziałającą (wieczorem, około godziny 22) około 40-50% dawki dobowej. Można też zastosować analogi insuliny.

Leki przeciwbakteryjne należy wybrać na podstawie antybiogramu bakterii wyhodowanych z moczu lub krwi. W przypadku podejrzenia urosepsis, leczenie do czasu otrzymania badania bakteriologicznego wymaga stosowania parenteralnie antybiotyków o szerokim spektrum działania, często jest to leczenie skojarzone.

Należy pamiętać, że w czasie zakażenia wzrasta zapotrzebowanie na insulinę i u chorych leczonych dotąd insuliną należy zwiększyć jej dawkę w zależności od glikemii.

Tabela 1	Leki stosowane w przypadku ZUM u chorych na cukrzycę

W lżejszych przypadkach w cukrzycy typu 2 można stosować gotowe mieszanki insuliny, np.: Gensulin M 30, Humulin M 3, Mixtard 30 lub gotowe mieszanki analogowe: Humalog Mix 25 i Humalog Mix 50 lub Novo Mix 30. Mieszanki insuliny lub mieszanki analogowe stosuje się 2 razy dziennie: przed śniadaniem około 60% dobowej dawki insuliny i przed kolacją 40% dobowej dawki insuliny. W części przypadków u chorych leczonych mieszankami dla dobrego wyrównania glikemii podajemy dodatkowo przed obiadem małe dawki 4-8j insuliny krótkodziałającej. Podczas insulinoterapii powinniśmy wykonywać badanie glikemii na czczo, 2 godziny po posiłkach a także przed injekcją insuliny. Badanie samokontroli na glukometrze może być wykonywane przez wyedukowanego pacjenta. Należy także zwrócić szczególną uwagę u chorych leczonych insuliną na niebezpieczeństwo hipoglikemii. Chory z niewyrównaną cukrzycą, gorączkujący jest odwodniony i może mieć większą skłonność do kwasicy cukrzycowej (cukrzyca typu 1) czy śpiączki hiperosmolarnej (cukrzyca typu 2). Należy ocenić glikemię, gazometrię, funkcję nerek, elektrolity, mocz, morfologię i kontrolować te parametry. Chorego należy nawodnić i kontrolować diurezę.

Rodzaje insulin stosowanych w Polsce:

Tabela 2	Preparaty insulin krótkodziałających

Tabela 3	Preparaty szybkodziałających analogów insuliny

Tabela 4	Preparaty insulin o pośrednim czasie działania

W czasie zakażenia wzrasta zapotrzebowanie na insulię i u chorych leczonych dotąd insuliną należy zwiększyć jej dawkę w zależności od glikemii. W lżejszych przypadkach w cukrzycy typu 2 można stosować gotowe mieszanki insuliny, np. Gensulin M30, Humulin M3, Mixtard 30 lub gotowe mieszanki analogowe: Humalog Mix 25 i Humalog Mix 50 lub Novo Mix 30. Mieszanki insuliny lub mieszanki analogowe stosuje się dwa razy dziennie: przed śniadaniem ok. 60% dobowej dawki insuliny i przed kolacją 40% dobowej dawki insuliny. U części chorych leczonych mieszankami w celu wyrównania glikemii podaje się dodatkowo przed obiadem małe dawki 4-8 j. insuliny krótkodziałającej. Podczas insulinoterapii należy oznaczyć glikemię na czczo, 2 godziny po posiłkach, a także przed wstrzyknięciem insuliny. Kontrolę glikemii może wykonywać dobrze wyedukowany chory samodzielnie. U chorych leczonych insuliną należy także zwrócić szczególną uwagę na niebezpieczeństwo hipoglikemii. W przypadku cukrzycy niewyrównanej chory gorączkujący jest odwodniony i może mieć większą skłonność do kwasicy cukrzycowej (cukrzyca typu 1) lub śpiączki hiperosmolarnej (cukrzyca typu 2). Należy ocenić glikemię, gazometrię, funkcję nerek, elektrolity, mocz, morfologię i kontrolować te parametry. Chorego na cukrzycę należy nawodnić i kontrolować diurezę.

Tabela 5	Preparaty analogów długodziałających

Tabela 6	Preparaty najczęoeciej stosowanych mieszanek insulinowych

Tabela 7	Preparaty mieszanek analogowych

U niektórych chorych hospitalizowanych z powodu ZUM może się ujawnić cukrzyca typu 2, która często przebiega bezobjawowo. Dlatego u każdego chorego na ZUM trzeba badać glikemię.

Cukrzycę rozpoznaje się, jeśli glikemia oznaczona dwukrotnie na czczo wynosi _>126 mg/dl lub glikemia oznaczona przypadkowo wynosi _>200 mg/dl. Dobre wyrównanie cukrzycy ułatwia antybiotykoterapię ZUM.