Wpływ testosteronu na rozwój raka gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego (PCa - prostate carcinoma) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych u mężczyzn. W Polsce w 2004 roku zajął on drugie miejsce pod względem zachorowalności oraz trzecie miejsce pod względem umieralności z powodu nowotworów złośliwych - rozpoznano go u 6257 mężczyzn i zarejestrowano 3578 zgonów z jego powodu [1].

Zasadniczym sposobem postępowania u chorych na zaawansowanego PCa jest leczenie hormonalne. Polega ono na wyeliminowaniu wpływu męskich hormonów płciowych na komórki raka. Jego historia sięga pierwszej połowy XX wieku. Huggins i Hodges przedstawili w tym czasie wyniki badań świadczące, że wytrzebienie chirurgiczne lub podanie estrogenu przyczynia się do zmniejszenia stężenia fosfatazy kwaśnej w surowicy, jednego z dwóch dostępnych wówczas znaczników biologicznych PCa (drugim znacznikiem, wykorzystywanym w przypadku przerzutów do kości, była fosfataza zasadowa), a wstrzyknięcie androgenu powoduje wzrost stężenia tego enzymu u chorych na PCa z przerzutami [2]. Badania Hugginsa i Hodgesa, które pierwszemu z nich przyniosły Nagrodę Nobla w 1966 roku, ugruntowały przeświadczenie o korzyściach płynących z leczenia hormonalnego chorych na PCa. Dzięki nim wielu uważa, że "testosteron jest paliwem dla raka". Leczenie hormonalne chorych na zaawansowanego PCa przyczynia się wprawdzie do zmniejszenia masy guza pierwotnego i przerzutów PCa, ale ostatecznie nie jest w stanie doprowadzić do wyleczenia. Ma ono zatem charakter paliatywny.

Wpływ androgenów na rozwój raka stercza budzi wiele kontrowersji. Zainteresowanie, które wzbudziła możliwość suplementacji testosteronu (TRT - testosterone replacement therapy) u mężczyzn, u których w wyniku starzenia dochodzi do zmniejszenia produkcji tego hormonu, ożywiła dyskusję na temat relacji między rozwojem PCa a środowiskiem hormonalnym mężczyzny. Niestety, Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych (National Cancer Institute) wstrzymał prowadzenie dużych prób mających na celu ocenę skuteczności TRT. Liczne przeprowadzone dotychczas badania nie potwierdziły istnienia niekorzystnej zależności dodatniej między TRT i rozwojem PCa [3-5].

Zasadniczym czynnikiem ryzyka PCa jest wiek, o czym świadczy znacznie większa zapadalność na ten nowotwór mężczyzn w wieku >70 lat niż mężczyzn młodszych [1, 6], natomiast stężenie testosteronu (T) w surowicy mężczyzn w wieku >70 lat jest niższe niż stężenie T w surowicy mężczyzn młodszych. Dlaczego więc pojedyncze ogniska PCa występujące u młodych mężczyzn nie ulegają progresji u części z nich? [7]. Jeśli niekorzystny wpływ T na rozwój PCa ujawnia się dopiero po upływie 30-40 lat, to nie należy obawiać się ewentualnych niekorzystnych następstw TRT w odniesieniu do karcynogenezy u mężczyzn w wieku starszym.

Na podstawie badań, które przeprowadzili Huggins i Hodges stwierdzono, że podawanie T przyczynia się do progresji PCa [8]. Stwierdzenie to oparto na obserwacji dwóch chorych, u których codzienne iniekcje T przyczyniły się do wzrostu stężenia fosfatazy kwaśnej, przy czym jeden z nich był poddany uprzednio orchidektomii, zaś u drugiego stężenie fosfatazy rosło podczas pierwszych 18 dni podawania T, ale później wykazywało znaczne wahania, obserwowane u niego także zanim rozpoczęto iniekcje. Osiągnęło ono równie wysoki poziom po upływie 3 tygodni od zaprzestania leczenia.

Na początku lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku opublikowano wyniki badania obejmującego największą liczbę chorych na PCa, którym podawano T [9]. Codzienne wstrzykiwanie T zastosowano u 67 mężczyzn, u których stwierdzono przerzuty PCa do kości. Spośród 52 mężczyzn, u których oceniono wyniki tego postępowania, u 45 obserwowano niekorzystną odpowiedź w postaci narastania dolegliwości bólowych bądź zwiększenia stężenia fosfatazy kwaśnej. Niestety, jedynie czterech z nich nie poddano uprzednio leczeniu hormonalnemu, to znaczy nie wykonano orchidektomii bądź nie zastosowano leczenia estrogenem. U jednego spośród tych 4 mężczyzn podawanie testosteronu przyczyniło się do poprawy stanu zdrowia, u drugiego wywołało odpowiedź niekorzystną, zaś u pozostałych dwóch stwierdzono progresję PCa po upływie odpowiednio 56 i 310 dni od rozpoczęcia iniekcji. Inni autorzy zaobserwowali korzystną odpowiedź u chorych na zaawansowanego PCa, którym podawano T. Pearson opublikował wyniki obserwacji chorego, który zgłaszał silne bóle będące następstwem przerzutów PCa do kości. Zauważył, że dolegliwości ustąpiły w wyniku codziennych iniekcji T [10]. Wyniki innego badania wskazują, że większość spośród 20 chorych na zaawansowanego PCa nieleczonych dotychczas hormonalnie zgłasza poprawę samopoczucia i zmniejszenie nasilenia bólów w wyniku podawania T [11]. Przytoczone prace obarczone są wieloma błędami. Brakuje w nich obiektywnej oceny progresji PCa, na przykład na podstawie oznaczeń stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy, bądź grup kontrolnych, które posłużyłyby do opracowania porównań. Niemniej, sugerują one istnienie odmiennej zależności między ryzykiem rozwoju PCa a środowiskiem hormonalnym mężczyzny od relacji przyjętej obecnie. W ciągu ostatnich 25 lat nie przeprowadzono podobnych doświadczeń.

Dotychczas nie opublikowano wyników badań, które dotyczyłyby TRT stosowanej u wielu mężczyzn obserwowanych przez odpowiednio długi czas. Jakkolwiek, dane dostępne obecnie wskazują, że PCa wykrywa się u 1% mężczyzn poddanych suplementacji T [3]. Odsetek ten jest porównywalny z odsetkiem mężczyzn, u których wykrywa się PCa w ramach badań przesiewowych, mających na celu wczesne wykrycie tego nowotworu [12].

Wpływ T i innych hormonów na rozwój PCa był przedmiotem wielu badań populacyjnych, obejmujących duże grupy mężczyzn [13-17]. Żadne z nich nie wykazało niekorzystnego wpływu T na powstawanie PCa. Interesujące jest, że wyniki jednego z tych badań, w ramach którego objęto obserwacją najliczniejszą grupę mężczyzn, sugerowały korzystny z punktu widzenia leczniczego wpływ T na rozwój PCa [15].

Relacje między środowiskiem hormonalnym a częstością występowania PCa były przedmiotem badań, którymi objęto mężczyzn cechujących się niskim stężeniem T w surowicy, nieprzekraczającym 300 ng/ml (10,4 nmol/l) [18] - warto przypomnieć, że prawidłowe stężenie T u mężczyzn w wieku 20-50 lat utrzymuje się praktycznie na stałym poziomie i wynosi 20,8 nmol/l (6,0 ng/ml), zaś średnie stężenie T u mężczyzn w wieku 50-60 lat oraz 60-70 lat wynosi odpowiednio 3,4 ng/ml (11,9 nmol/l) oraz 2,3 ng/ml (8,0 nmol/l), przy czym rozrzut tych wielkości jest bardzo duży i obserwuje się znamienne różnice indywidualne [19]. U wszystkich 77 mężczyzn poddanych biopsji stercza w ramach omawianego badania stężenie PSA w surowicy było względnie niskie, a badanie palcem przez odbytnicę nie budziło podejrzeń w kierunku istnienia PCa. Raka wykryto u 11 (14,3%) z nich. Należy wspomnieć, że odsetek dodatnich biopsji w badaniu, które miało na celu dokonanie oceny znaczenia finasterydu w zapobieganiu rozwojowi PCa (Prostate Cancer Prevention Trial) w grupie mężczyzn, którym podawano placebo był podobny (15,2%) [20]. Przytoczone dane wskazują, że częstość występowania PCa w populacji mężczyzn, u których istnieje hipogonadyzm (w znaczeniu niskiego stężenia T), nie odbiega znacząco od częstości występowania tego nowotworu w populacji ogólnej [21].

Powstanie PCa jest z reguły poprzedzone wystąpieniem nowotworzenia śródnabłonkowego (PIN - prostatic intraepithelial neoplasia). Badania, które przeprowadzono w ostatnich latach wykazały, że PCa rozwija się w ciągu trzech lat u co najmniej co czwartego mężczyzny (25%), u którego wykrywa się PIN o małym zróżnicowaniu (HG PIN - high grade PIN) [22]. Niedawno opublikowano wyniki badania, w którym mężczyznom dotkniętym hipogonadyzmem podawano T. HG PIN wykryto u 20 spośród 75 mężczyzn zakwalifikowanych do badania [23]. Po 12 miesiącach stosowania TRT, PCa stwierdzono tylko u 1 (5%) mężczyzny spośród tych, u których pierwotnie wykryto istnienie HG PIN.

Podsumowując, powszechne przekonanie o niekorzystnej relacji pomiędzy środowiskiem hormonalnym mężczyzny a ryzykiem rozwoju PCa nie znajduje obecnie wiarygodnego uzasadnienia w świetle przytoczonych prac. Niemniej, poznanie rzeczywistego wpływu androgenów na procesy karcynogenezy wymaga niewątpliwie prowadzenia dalszych badań. Wykazano, iż niskie stężenie T w surowicy u chorych na PCa wiąże się z niższym stopniem zróżnicowania raka [24] i wyższym stopniem zaawansowania [25], a także gorszym rokowaniem [26]. Jest możliwe, że niedługo TRT prowadzona będzie w celu ograniczenia ryzyka rozwoju PCa [27]. Niemniej dane, którymi dysponujemy obecnie, nie pozwalają na ostateczne stwierdzenie, że stosowanie TRT u mężczyzn, u których ryzyko wystąpienia PCa jest duże - rak występuje lub występował u krewnych pierwszego stopnia, podwyższone stężenie PSA w surowicy - jest postępowaniem niezwiększaj ącym ryzyka powstania PCa. Z danych dotyczących populacji mężczyzn czarnoskórych mieszkających w Stanach Zjednoczonych wynika, że średnie stężenie testosteronu w surowicy jest u nich o 15% wyższe niż u dobranych pod względem wieku białych mężczyzn [28], chociaż związek tych obserwacji z większą zapadalnością na PCa i większą śmiertelnością swoistą dla PCa cechującą pierwszą z wymienionych grup nie został dotychczas udowodniony [29].