Zablokowanie wpływu czynników wzrostowych na tkanki gruczołu krokowego może mieć istotne działanie profilaktyczne lub terapeutyczne w początkowym stadium BPH. Wzrost świadomości zdrowotnej społeczeństw oraz popularyzacja w mediach problemów zdrowotnych męskiej populacji sprawiają, że do urologów zgłasza się coraz więcej mężczyzn z powodu dolegliwości i objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS - lower urinary tracts symptoms) o niewielkim nasileniu. Ta grupa mężczyzn może być podmiotem działań profilaktyczno-terapeutycznych z zastosowaniem fitoterapeutyków. W randomizowanych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo, stwierdzono znaczące złagodzenie LUTS, poprawę maksymalnego przepływu cewkowego (Q_max) oraz zmniejszenie objętości moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji (Rv - residual volume) u chorych otrzymujących ekstrakty Serenoa repens i Pygeum africanum. Zasadność stosowania jedynie tych dwóch specyfików jest zatem potwierdzona naukowo [1-8].

Leki pochodzenia roślinnego

Leki pochodzenia roślinnego (fitoterapeutyki, plant extracts) stanowią najliczniejszą, zawierającą ponad 30 preparatów, grupę leków stosowanych u chorych na BPH. Tradycje fitoterapii sięgają starożytności. W ostatnich latach obserwuje się w wielu krajach wyraźny wzrost zainteresowania tymi lekami, zwłaszcza że zarówno one, jak i makrolidy polienowe uzyskały akceptację Komitetu Uzgadniającego podczas Międzynarodowych Konsultacji na temat BPH (Paryż 1997 i 2000 r.). W Polsce popularność preparatów roślinnych jest duża. Jest kilka przyczyn takiego stanu rzeczy. Ogromną zaletą leków roślinnych jest ich "naturalne" pochodzenie. Działanie tych substancji w dużej mierze opiera się na efekcie psychologicznym (sugestia i autosugestia). Zastosowane we wczesnym okresie BPH przynoszą stosunkowo szybko wyraźną poprawę subiektywną, łagodząc LUTS oraz wyraźnie poprawiając jakość życia (QoL - quality of life) u 60-80% chorych. Po zastosowaniu fitoterapeutyków następuje poprawa obiektywnych mierników mikcji (Q_max, Rv), ale jest ona mniej wyraźna od poprawy odczuwanej subiektywnie przez chorych. Istotną zaletą leków roślinnych jest bezpieczeństwo ich stosowania - ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tych leków jest znikome [1-8]. Zasadność stosowania fitoterapeutyków w leczeniu BPH często bywa kwestionowana. Wysuwane są argumenty dotyczące niepełnej znajomości mechanizmów działania tych leków oraz braku dowodów dotyczących ich rzeczywistej wartości terapeutycznej.
Lekom pochodzenia roślinnego przypisuje się działanie:

• przeciwobrzękowe,
• przeciwzapalne,
• przeciwbakteryjne,
• zmniejszające napięcie mięśni gładkich pęcherza i cewki moczowej,
• przeciwandrogenowe i przeciwestrogenowe,
• hamujące łagodny rozrost stercza.

Uwzględnia się kilka prawdopodobnych mechanizmów działania substancji pochodzenia roślinnego:

• działanie proteolityczne na czynniki wzrostowe,
• wpływ prowadzący do zmiany struktury białek łączących się z heparyną,
• blokowanie receptorów błonowych dla FGF obecnych na fibroblastach,
• blokowanie wewnątrzkomórkowej kaskady przekazywania sygnałów od receptora błonowego (m.in. kinazy tyrozynowej),
• uszkodzenie receptorów błonowych.

Z leków pochodzenia roślinnego wyizolowano wiele substancji chemicznych, które mają być odpowiedzialne za wielokierunkowe działanie fitoterapeutyków. Dotychczas wyodrębniono trzy rodzaje substancji należących do dużej grupy fitoestrogenów: flawony, izoflawony i kumestany. Od nich w głównej mierze zależy efekt leczniczy preparatów roślinnych. Garbniki, saponiny, kwasy wielofenolowe, aminy biogenne i olejki eteryczne również są substancjami czynnymi w preparatach pochodzenia roślinnego. Genisteina - najbardziej aktywny izoflawon - wykazuje największe powinowactwo do receptorów estrogenowych. Kumesterol jest silnym estrogenem, flawonoidy - oprócz powinowactwa do receptorów estrogenowych - mają duży wpływ na metabolizm kwasu arachidynowego, prekursora prostaglandyn. Wszystkie te substancje wywierają silne działanie antyoksydacyjne i wypłukują wolne rodniki. Dzięki tym właściwościom flawony i flawonoidy oddziałują hamująco na cyklooksygenazę i lipooksygenazę, biorące udział w powstawaniu prostaglandyn z kwasu arachidynowego. Proces ten powoduje rozluźnienie mięśni pęcherza i cewki oraz ma działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe. Działanie przeciwandrogenowe i przeciwestrogenowe polega na zablokowaniu receptorów dla tych hormonów w tkance gruczołu krokowego, co zapobiega wzrostowi liczby komórek. Antyandrogenowe działanie substancji występujących w lekach roślinnych polega także na obniżaniu stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe oraz na hamowaniu enzymu 5-α-reduktazy. Zahamowanie aktywności zasadowego czynnika wzrostowego fibroblastów (bFGF - basic fibroblast growth factor) i komórek nabłonka przypisuje się substancjom występującym w korze śliwy afrykańskiej (Pygeum africanum) [1-5]. Prolaktyna pobudza wychwyt androgenów przez gruczoł krokowy, powodując zmiany przepuszczalności błon komórkowych, co jest przyczyną nasilenia jego rozrostu. W badaniach farmakologicznych udało się udowodnić, że wyciąg z Serenoa repens hamuje wspomniane działanie w stopniu zależnym od zastosowanej dawki [6, 9].

Adrenolityki

Lekami rekomendowanymi do farmakologicznego leczenia BPH przez Międzynarodowy Komitet Uzgadniający są blokery receptorów α-adrenergicznych (alfuzosyna, doksazosyna, tamsulozyna, terazosyna) oraz inhibitory 5-α-reduktazy (finasteryd, dutasteryd). Leczenie farmakologiczne można zaproponować każdemu choremu z umiarkowanie lub znacznie nasilonymi dolegliwościami, u którego nie stwierdza się bezwzględnych wskazań do leczenia operacyjnego. Farmakoterapię można zastosować u chorych czekających na zabieg operacyjny, a także u chorych odczuwających LUTS o charakterze podrażnienia po zabiegach chirurgicznych, zwłaszcza po TURP. Dużą grupę chorych kwalifikujących się do leczenia farmakologicznego stanowią mężczyźni, których nie można poddać leczeniu operacyjnemu z powodu złego stanu zdrowia, a także ryzyka wystąpienia powikłań [1]. Obecność przeszkody podpęcherzowej wiąże się z występowaniem szeregu objawów związanych z opróżnianiem pęcherza moczowego, takich jak: zmienność siły, "wahanie" i osłabienie strumienia moczu, przedłużenie czasu mikcji, wypływanie moczu z cewki po mikcji oraz uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza. Są one spowodowane zarówno komponentem statycznym, jak i dynamicznym. Statyczny wiąże się z powiększeniem stercza i uciśnięciem cewki moczowej, natomiast dynamiczny ze wzmożonym napięciem mięśni gładkich szyi pęcherza, cewki moczowej i stercza, za które odpowiedzialne jest unerwienie autonomiczne, kontrolowane przez receptory α1-adrenergiczne [10, 11, 12].

Farmakoterapia stanowi leczenie pierwszego wyboru u większości chorych zgłaszających LUTS, będące następstwem BPH. Oprócz zmniejszenia stopnia nasilenia tych objawów, leczenie farmakologiczne jest w stanie zmniejszać ryzyko powikłań odległych BPH (np. ostrego zatrzymania moczu; AUR - acute urinary retention), a także zmniejsza ryzyko wystąpienia konieczności leczenia zabiegowego. Potwierdzono jednoznacznie, że stosowanie leków blokujących receptory α1-adrenergiczne jest dogodną metodą leczenia objawów BPH, zmniejszającą nie tylko stopień nasilenia LUTS, ale także ryzyko rozwoju poważnych powikłań. Działanie to jest spowodowane mechanizmem blokowania receptorów α1-adrenergicznych mięśni gładkich cewki moczowej, skutkującym zmniejszeniem napięcia mięśni stercza i szyi pęcherza [10, 11, 12].

Alfuzosyna była pierwszym uroselektywnym klinicznie inhibitorem receptorów α1-adrenergicznych, wprowadzonym w Europie do leczenia objawów związanych z BPH. Jej skuteczność wykazano w wielu randomizowanych, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych [12-15]. Już w pierwszych próbach klinicznych udowodniono jej skuteczność w zakresie szybkiej poprawy przepływu moczu i łagodzenia LUTS. Inne badania, w których stosowano alfuzosynę przez okres kilku lat wykazały, że uzyskana poprawa utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia i wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia AUR. Najnowszy preparat alfuzosyny ma trójskładnikową budowę typu Geomatrix. Tabletka ta jest złożona z aktywnej hydrofilnej macierzy, stanowiącej rdzeń tabletki zawierający hydrochlorek alfuzosyny oraz dwóch warstw obojętnych, z których jedna ulega erozji, a druga pęcznieje. Obie kontrolują proces uwadniania i uwalniania substancji aktywnej rdzenia, zapewniając powolne jej przyswajanie oraz minimalne wahania stężeń terapeutycznych leku. Nowa konstrukcja tabletki 10 mg zapewnia 24-godzinną aktywność alfuzosyny i nie wymaga stopniowego zwiększania dawki na początku leczenia [13, 14].

W jednym z wielu badań klinicznych wykazano, że częstość występowania epizodów AUR w grupie leczonych alfuzosyną była znamiennie mniejsza niż w grupie, w której stosowano placebo (odpowiednio 0,4% i 2,6 %, p = 0,04). Dalsze obserwacje prowadzone przez 3 lata w ramach badania otwartego wykazały, że częstość AUR u chorych leczonych alfuzosyną wyniosła tylko 0,3%. Ponadto stwierdzono mały odsetek działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych i sercowo-naczyniowych. W zakresie mierników przepływu cewkowego obserwowano istotną poprawę zarówno w Q_max (poprawa o 3 ml/s), jak i Q_ave (6,9 ml/s - 9,1 ml/s - poprawa o 32%). Poprawę znamienną statystycznie uzyskano również w zakresie częstości występowania zalegania moczu w pęcherzu po mikcji dla całej badanej grupy, jak i objętości moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji w obrębie wszystkich grup wiekowych - średnia Rv w okresie leczenia zmniejszyła się aż o 55%. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu alfuzosyny podawanej raz dziennie w dawce 10 mg na szybkość akcji serca ani na wielkość skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Wyniki omawianego badania wskazują, że leczenie alfuzosyną, stosowaną w nowej postaci, podawaną raz dziennie w dawce 10 mg (bez konieczności stopniowego zwiększania dawki na początku leczenia) u chorych z LUTS jest skuteczną i dobrze tolerowaną metodą w 6-miesięcznym okresie leczenia. Ogólna ocena objawów w skali I-PSS wykazała poprawę o 45% w szóstym miesiącu leczenia w porównaniu ze stanem wyjściowym (p<0,0001), co stanowi przewagę w stosunku do poprawy o 30-40%, obserwowanej na ogół przy stosowaniu α-blokerów [12-15].

W leczeniu BPH ważne miejsce zajmuje tamsulozyna. W porównaniu z innymi α-blokerami, zwłaszcza z doksazosyną, odrębność działania tamsulozyny polega na wysoce selektywnym wpływie na receptory &aalpha;-1A obecne w obrębie gruczołu krokowego oraz na receptory α-1D w obrębie pęcherza moczowego. Lek wykazuje niewielkie powinowactwo do receptorów α-1B adrenergicznych zlokalizowanych w ścianie naczyń krwionośnych. Tamsulozyna jest bardzo dobrze tolerowana przez chorych - częstość występowania działań niepożądanych tego leku, stwierdzona w niektórych badaniach, była porównywalna do częstości występowania działań niepożądanych u chorych otrzymujących placebo. Do najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych należą zaburzenia ejakulacji, zawroty i bóle głowy, uczucie osłabienia mięśniowego. Tamsulozynę podaje się raz dziennie w dawce 0,4 mg lub 0,8 mg [16-22]. W ostatnich latach zakończono wiele badań klinicznych oceniających miejsce tamsulozyny w leczeniu chorych na BPH i nadciśnienie tętnicze oraz u chorych na BPH bez nadciśnienia. Wykazano dobrą tolerancję leku u większości (90%) chorych. Nie stwierdzono wpływu chorób współistniejących, a zwłaszcza nadciśnienia tętniczego lub cukrzycy, na przebieg leczenia tamsulozyną chorych na BPH. U chorych z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z BPH leczonych tamsulozyną nie obserwowano nasilenia działania przyjmowanych przez nich leków hipotensyjnych. Inni autorzy nie stwierdzili istotnego wpływu tamsulozyny na wielkość ciśnienia tętniczego u chorych z nadciśnieniem skutecznie leczonych antagonistą wapnia, inhibitorem konwertazy oraz lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne. Zaletą tamsulozyny, podkreślaną przez wielu klinicystów, jest niewywieranie przez nią istotnego wpływu na ciśnienie tętnicze zarówno u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, jak i u chorych z nadciśnieniem. Niektórzy autorzy wyrażają opinię, że działanie tamsulozyny pod tym względem jest porównywalne z działaniem placebo [16-22]. W ostatnim czasie w leczeniu objawów łagodnego rozrostu stercza znalazła zastosowanie nowa forma tamsulozyny o zmodyfikowanym sposobie uwalniania (Omnic OCAS®). Dzięki zastosowaniu nowej konstrukcji tabletki charakteryzuje się ona korzystniejszą farmakokinetyką od preparatu w kapsułkach MR 0,4 mg. Tabletka żelowa w technologii OCAS ulega całkowitemu uwodnieniu, co pozwala na wchłanianie tamsulozyny także w jelicie grubym.

Korzyścią wynikającą z takiego rozwiązania jest uwalnianie tamsulozyny w sposób bardziej kontrolowany, co rzutuje bezpośrednio na bezpieczeństwo stosowania, jak i odpowiedni profil farmakokinetyczny. Warto przy tej okazji wspomnieć, że spożywany posiłek nie ma wpływu na wchłanianie tej formy tamsulozyny [23].

Omawiając zasady leczenia nadciśnienia tętniczego współistniejącego z BPH, należy podkreślić miejsce tamsulozyny w wybranych sytuacjach klinicznych. Dotyczy to zwłaszcza chorych na BPH ze skutecznie leczonym nadciśnieniem tętniczym. Przykładem może być chory przyjmujący zwłaszcza w leczeniu skojarzonym inhibitor konwertazy i diuretyk. W tej sytuacji dołączenie doksazosyny ze wskazań urologicznych nie jest uzasadnione ze względu na możliwość wywołania hipotonii ortostatycznej, zwłaszcza u chorego w wieku podeszłym. Do rozważenia pozostaje tamsulozyna, stwarzająca możliwość leczenia BPH u chorych otrzymujących leki przeciw nadciśnieniu [12, 16-23, 27-34].
Skoro BPH jest chorobą występującą powszechnie w starszym wieku, bezpieczeństwo przewlekłego jej leczenia ma znaczenie pierwszorzędne. Działania niepożądane związane ze stosowaniem α1-blokerów są zwykle związane z ich działaniem wazodylatacyjnym. Nowe α1-blokery, jak alfuzosyna i tamsulozyna, które niezwykle rzadko wywołują objawy ortostatyczne i nie wymagają stopniowanego dawkowania na początku leczenia, stanowią istotny postęp w zestawieniu z α-blokerami starszej generacji (doksazosyna, prazosyna, terazosyna). Alfuzosyna stosowana raz dziennie w dawce 10 mg przez 6 miesięcy jest dobrze tolerowana. Zaledwie 3,6% chorych przerwało leczenie, przy czym tylko u 0,5% potwierdzono związek zakończenia leczenia z wystąpieniem działań niepożądanych. Niewystępowanie zaburzeń ejakulacji lub bardzo mała częstość ich występowania jest istotną zaletą alfuzosyny [12-15]. Leki blokujące receptory α1-adrenergiczne (doksazosyna, prazosyna) są grupą leków, która poprawia wrażliwość tkanek na insulinę oraz ma korzystny wpływ na gospodarkę lipidową [24-34]. Te korzystne działania odnoszą się przede wszystkim do doksazosyny. Wykazano, że lek ten zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę o około 25%, przyczynia się do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi oraz zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu i trójglicerydów oraz do zwiększenia stężenia HDL-cholesterolu. Zwiększeniu ulega także aktywność fibrynolityczna osocza. Powinien więc być stosowany jako lek pierwszego rzutu u chorych na cukrzycę typu II skojarzoną z hiperlipidemią. Doksazosyna nie upośledza wzwodu prącia [24-34].

Jednym z ważnych objawów niepożądanych, powodowanych zwłaszcza przez niektóre leki blokujące receptory α-adrenergiczne (prazosyna, terazosyna), jest ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego. Powikłanie to występuje znacznie rzadziej u chorych leczonych doksazosyną. Leczenie nadciśnienia tętniczego współistniejącego z BPH wymaga odrębnego omówienia. Jednym z powodów jest wykorzystywanie leków blokujących receptory α-adrenergiczne w leczeniu obydwu tych chorób. Do niedawna szerokie zastosowanie znajdowała doksazosyna, będąca przedstawicielem długo działających α-blokerów stosowanych jeden raz na dobę. Omawiany lek jest zazwyczaj dobrze tolerowany przez chorych na nadciśnienie tętnicze. Dotychczasowe doświadczenie związane ze stosowaniem doksazosyny oparte jest na wielu badaniach klinicznych, m.in. ALLHAT, wskazujących na skuteczność hipotensyjną, korzystny wpływ na profil metaboliczny oraz ustępowanie powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego. W leczeniu nadciśnienia tętniczego doksazosyna stosowana jest w zakresie dawek od 2 do 8 mg, przy czym dawka początkowa wynosi zazwyczaj 1 mg i powinna być zwiększana do uzyskania pożądanego efektu hipotensyjnego. W toku podawania leku stosunkowo rzadko dochodzi do hipotonii po podaniu pierwszej dawki - częstość tego powikłania ocenia się na 1-5%. U osób w starszym wieku na początku leczenia tym α-blokerem należy zachować ostrożność, ze względu na możliwość spowodowania hipotonii ortostatycznej. Do użycia klinicznego wprowadzono również doksazosynę w postacipreparatu GITS (gastro-intestinal therapeutic system), umożliwiającego powolne i kontrolowane uwalnianie leku. W leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz BPH spośród α-blokerów najczęściej stosowana jest doksazosyna, ponieważ badania kliniczne przeprowadzone z użyciem placebo u chorych z nadciśnieniem tętniczym lub prawidłowym ciśnieniem tętniczym i współistniejącym BPH wykazały korzystny wpływ tego leku na nasilenie LUTS oraz na nadciśnienie. Pomimo wielu zastrzeżeń związanych z interpretacją wyników badania ALLHAT, przyjmuje się, że leków z grupy α-blokerów nie należy stosować w monoterapii nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza u chorych obarczonych ryzykiem wystąpienia niewydolności serca. Zgodnie z zaleceniami zaleceniami ESH/ESC (European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology), 7 Raportu JNC (Seventh report of the Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure) oraz zaleceniami PTNT (Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego) z 2003 roku α-blokery nie zostały zaliczone do głównych grup leków przy rozpoczynaniu leczenia hypotensyjnego. Niemniej, można rozważyć ich stosowanie w skojarzonym leczeniu chorych na BPH i nadciśnienie tętnicze [24-38].

Antagoniści 5-α-reduktazy

Rozwój BPH uwarunkowany jest wieloma czynnikami. Jedną z ważniejszych ról w tym procesie odgrywa testosteron, a właściwie jego metabolit dihydrotestosteron (DHT). Powstaje on wskutek redukcji testosteronu pod wpływem enzymu 5-α-reduktazy, która występuje w ustroju w postaci 2 typów (izoformy). W obrębie gruczołu krokowego znajduje się typ 2 tego enzymu, zaś typ 1 występuje głównie poza sterczem (skóra, wątroba). Finasteryd odpowiedzialny jest za blokowanie 2 typu 5-α-reduktazy, natomiast dutasteryd blokuje oba typy enzymu, powodując obniżenie stężenia DHT w surowicy o ponad 90%. Badania kliniczne wykazały, że finasteryd ma szczególne znaczenie w leczeniu BPH u chorych, u których objętość stercza wynosi >40 cm3. Oceniono, że finasteryd podawany w dawce 5 mg przez 12 miesięcy powodował redukcję objętości stercza średnio o 19%. Z kolei dutasteryd w ciągu 2 lat stosowania zmniejszył rozmiary gruczołu krokowego średnio o 25,7% w badanej grupie mężczyzn. Wraz z redukcją tkanki gruczołowej zmniejsza się udział komponentu statycznego odpowiedzialnego za parametry urodynamiczne, a co za tym idzie następuje obiektywna poprawa mikcji [39-42]. Badania PLESS i MTOPS udowodniły, że finasteryd zmniejsza ryzyko całkowitego zatrzymania moczu, ryzyko progresji choroby oraz prawdopodobieństwo konieczności wykonania zabiegu operacyjnego, szczególnie u mężczyzn ze znacznie powiększonymi gruczołami krokowymi (odpowiednio o 67%, 34% i 64%). Najistotniejsze działania niepożądane to zaburzenia wzwodu prącia (5% chorych), osłabienie libido (6%) oraz uderzenia gorąca [39, 40]. Ostatnie lata przyniosły wiele istotnych danych dotyczących finasterydu i dutasterydu, zwłaszcza w połączeniu z różnymi α-blokerami (MTOPS - finasteryd z doksazosyną, SMART-1 - dutasteryd z tamsulozyną). Badania te potwierdziły, że najlepsze efekty leczenia BPH uzyskuje się dzięki stosowaniu leczenia skojarzonego [41, 43]. Problemem z punktu widzenia pacjenta pozostaje aspekt finansowy takiego leczenia, zwłaszcza jeśli uwzględnić długi czas jego stosowania.

Coraz częściej dyskutuje się nad zagadnieniem zastosowania finasterydu w prewencji raka prostaty. Badanie PCPT dowiodło, że zmniejsza się częstość występowania raka prostaty u mężczyzn stosujących długotrwale finasteryd. W dalszym ciągu wyjaśnienia wymaga fakt stwierdzenia raków stercza o gorszym zróżnicowaniu komórkowym w grupie mężczyzn przyjmujących finasteryd w porównaniu z grupą kontrolną [44].
Mimo iż dotychczas nie sformułowano powszechnie przyjętej definicji "klinicznego BPH" oraz że częstość występowania tej choroby, oceniona na podstawie wielu badań, jest prawdopodobnie zawyżona, to jednak BPH stanowi niewątpliwie ważny problem zdrowotny. Urolodzy dysponują wieloma możliwościami leczenia BPH. Wobec tego zasadnicze znaczenie ma umiejętność wyboru metody odpowiedniej, najbardziej korzystnej dla konkretnego chorego oraz umiejętność modyfikowania leczenia w obliczu zmiany uwarunkowań zdrowotnych.