Streszczenie opracowano na podstawie:
Seitz M, Scher B, Graser A, Reich O, Gratzke C, Scherr M, Stief CG, Mueller-Lisse UG.
Advances in metabolic imaging in patients with elevated prostate specific antigen (PSA)

Ultrasonografia przezodbytnicza (TRUS - ang. ransrectal ultrasonography), metoda obrazowania stosowana najczęściej do wykrywania raka stercza (PCa - prostate cancer), charakteryzuje się czułością 17-57%, swoistością 40-63% i dokładnością 58-90%. Jej czułość w wykrywaniu nacieku pozatorebkowego oraz naciekania pęcherzyków nasiennych wynosi odpowiednio 50-90% i 22-60%, swoistość 46-91% i 78%, a dokładność 58-86% i 78%. Inne konwencjonalne sposoby obrazowania, jak tomografia komputerowa (CT - computed tomography) i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI i magnetic resonance imaging) nie są przydatne do rozpoznawania wczesnych postaci PCa. Rozwój PCa jest związany ze zmianami metabolicznymi komórek guza, tym samym metody metabolicznego obrazowania, do których zalicza się pozytonową tomografię emisyjną (PET - positron emission tomography) i spektroskopię rezonansu magnetycznego (MRS - magnetic resonance spectroscopy), mogą okazać się pomocne.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

Zasada metody
Obrazowanie za pomocą rezonansu magnetycznego polega na umieszczeniu osoby badanej w komorze aparatu, w stałym polu magnetycznym o wysokiej energii. Silne magnesy wytwarzają jednorodne pole (B0), które powoduje, że momenty magnetyczne lub inaczej spiny jąder wodoru (protonów) porządkują się w kierunku pola. Dodatkowe cewki wytwarzają krótkie impulsy promieniowania elektromagnetycznego (B1) o częstotliwości radiowej. Jądra wodoru absorbują energię tych fal radiowych, zmieniają swój stan, a potem oddają energię, emitując fale o tej samej częstości (zachodzi więc zjawisko rezonansu). W zależności od budowy chemicznej substancji różny jest czas konieczny do powrotu momentów magnetycznych do pierwotnej pozycji. Stała T1 opisuje czas, jaki zajmuje powrót do pozycji pierwotnej momentów magnetycznych 63% protonów. T1 zależy od siły pola B0. Im krótszy jest czas T1, tym silniejszy sygnał.

Druga stała czasowa T2 określa szybkość utraty spójności pomiędzy poszczególnymi spinami. Im dłuższy jest czas upływający od zadziałania pola magnetycznego B1 do utraty spójności pomiędzy spinami, tym sygnał jest silniejszy.

Obrazy T2-zależne:

• woda i substancje płynne - jasne
• tkanka mięśniowa i tkanki zrębu - sygnał o średnim nasileniu
• tkanka łączna z niewielką ilością wody - ciemna
• widoczna budowa strefowa stercza
• torebka stercza - ciemne, wąskie pasmo, przez które wnikają u podstawy i szczytu stercza obustronnie ciemne pęczki nerwowo-naczyniowe
• prawidłowa strefa obwodowa - jednorodnie jasna, oddzielająca się od centralnie położonych struktur ciemnym pasmem pseudotorebki
• strefa przejściowa i strefa środkowa - niejednorodne
• łagodny rozrost stercza - w strefie przejściowej zmienna ilość tkanki gruczołowej i torbieli o silnym sygnale oraz podścieliska i tkanki łącznej o średnim lub słabym sygnale; w strefie centralnej średni bądź słaby sygnał tkanki łącznej
• cewka wypełniona moczem - biała
• pasmo włóknisto-mięśniowe łączące z przodu stercz z pęcherzem - ciemne
• najlepsza metoda obrazowania raka stercza w MRI
• rak stercza - zwykle ciemniejsze ognisko w jasnej strefie obwodowej; źle widoczny w strefie środkowej.

Skuteczność wykrywania PCa w MRI zależy od czynników technicznych. Wykrywalność wzrasta dzięki zastosowaniu: cewki doodbytniczej, T2-zależnego obrazowania metodą szybkiego echa spinowego, zastosowania cienkich warstw i wielu płaszczyzn.

Obrazy T1-zależne:

• w wykrywaniu krawienia ze stercza, diagnostyce węzłów chłonnych oraz zmian kostnych w miednicy
• MRI dynamiczny ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-MRI - dynamic, contrast-enhanced magnetic resonance imaging), czyli seria kilku szybko powtarzanych badań MRI po podaniu dożylnym gadoliny w obrazowaniu T1-zależnym, pomaga różnicować tkankę zdrową od raka stercza. Zwiększona gęstość mikronaczyń w tkance umiarkowanie lub źle zróżnicowanego raka wiąże się z większą amplitudą wychwytu kontrastu.

Spektroskopowy rezonans magnetyczny
W badaniu MRS możliwe jest stłumienie sygnałów pochodzących z wody i tłuszczów, a zaakcentowanie sygnałów pochodzących z substancji charakterystycznych dla obrazowanej tkanki. W sterczu do tych substancji należą cytrynian, kreatyna oraz cholina.

Cytrynian jest produkowany, magazynowany i wydzielany do przewodów gruczołów przez komórki nabłonka stercza. W żadnym innym narządzie stężenie cytrynianów nie jest tak wysokie jak w sterczu.

Kreatyna bierze udział w komórkowym mechanizmie magazynowania energii. Jej stężenie w tkance raka i w tkance zdrowej jest podobne.

Cholina wbudowana jest w makrocząsteczki tworzące błonę komórkową. W MRS widoczna jest frakcja choliny niewbudowana w błonę komórkową, znajdująca się w cytosolu lub przestrzeni międzykomórkowej. Wzmożony obrót komórkowy powoduje wzrost wolnej frakcji choliny.

Sekwencje MRS obrazują stercz w 3 wymiarach, w zakresie najmniejszych elementów objętości (wokseli - trójwymiarowych elementów przestrzeni odpowiadających pikselom w obrazie dwuwymiarowym) do 0,25 cm³.

Obecność PCa podejrzewa się zwykle, jeśli suma stężeń choliny i kreatyny podzielona przez stężenie cytrynianu przekracza normalne średnie wartości w zdrowej tkance strefy obwodowej stercza o więcej niż 2 odchylenia standardowe. Obecnie za wartość graniczną przyjmuje się 0,5. Im bardziej wartość przekracza 0,5, tym większe jest prawdopodobieństwo istnienia raka. Jednak różnicowanie PCa i prawidłowej tkanki przy użyciu MRS ma zastosowanie w odniesieniu do strefy obwodowej stercza, natomiast nie ma zastosowania w odniesieniu do strefy środkowej i przejściowej. Zwłaszcza obecność tkanki zrębu w BPH utrudnia różnicowanie pomiędzy PCa a łagodnym rozrostem stercza. Wcześniejsze leczenie, zwłaszcza hormonoterapia (agoniści LHRH i antyandrogeny), narusza charakterystyczny dla stercza poziom cytrynianów, powodując ich wzrost w okresie leczenia.

Kliniczne zastosowanie obrazowania stercza metodą rezonansu magnetycznego
Do wiarygodnych oznak pozatorebkowego nacieku PCa w MRI zalicza się zatarcie kąta odbytniczo-sterczowego, asymetrię pęczków nerwowo-naczyniowych oraz widoczny pozatorebkowy rozrost nowotworu. Mniej pewnymi oznakami są wielkość guza, długość fragmentu guza kontaktującego się z torebką stercza, a także nieregularny zarys torebki stercza. Naciek na pęcherzyki nasienne powoduje osłabienie sygnału z zajętych pęcherzyków i przewodów wytryskowych lub widoczny jest bezpośredni naciek na pęcherzyki nasienne.

Używając w badaniu cewki do całego ciała (body coil) stwierdzono, że czułość metody wynosi 75-87%, swoistość 88-90%, a dokładność 83-87%. Dla rozpoznania nacieku pozatorebkowego czułość oceniono na 51-75%, swoistość 57-67%, zaś dokładność na 64-69%.

Zastosowanie cewki doodbytniczej, zwłaszcza w połączeniu z zastosowaniem głowic sterowanych fazowo, szybkiego echa spinowego, jak również użycie wielopłaszczyznowego obrazowania znacznie poprawiło badanie MRI stercza. Dla rozpoznania nacieku pozatorebkowego czułość wynosi 80-95%, swoistość 82-93%, a dokładność 82-88%. Połączenie MRI i MRS w obrazowaniu stercza wykazało wyższość w stosunku do innych metod oceniających naciek pozatorebkowy PCa. Porównując z nomogramami opartymi wyłącznie na parametrach klinicznych, nomogramy uwzględniające wyniki MRI i MRS pozwalają znacząco lepiej przewidzieć istnienie pozatorebkowego nacieku PCa. Stosując obie metody w rozpoznawaniu guzów w strefie obwodowej, uzyskano dodatnią wartość przepowiadającą (PPV) > 90% oraz ujemną wartość przepowiadającą (NPV) ≥ 80%. Nie jest pewne, czy DCE-MRI przyczynia się do poprawy rozpoznawania.

Wyniki ostatnich badań wskazują, że łączne zastosowanie MRI z MRS pomaga zlokalizować guz u chorych, u których mimo ujemnego wyniku biopsji PCa podejrzewa się na podstawie przesłanek klinicznych. Niektóre badania sugerują, że połączenie MRI i MRS jest pomocne w wykrywaniu i lokalizowaniu zmiany resztkowej lub wznowy miejscowej PCa po zastosowaniu hormonoterapii, radioterapii albo krioablacji.

ślady krwi w sterczu po biopsji utrudniają uwidocznienie guza w MRI+MRS. Obraz poprawia się z czasem i po 8 tygodniach od biopsji tylko 8% obrazów MRS jest nieczytelnych.

Pozytronowa tomografia emisyjna (PET)

Zasada metody.
Badanemu podaje się aktywny metabolicznie znacznik, zawierający cząsteczki przenoszące izotop emitujący pozytony, np.C¹¹, N¹³, O¹⁵, F¹⁸. Cząsteczka jest tak dobierana, by wykazywała powinowactwo do narządu stanowiącego przedmiot badania. Izotop zbiera się w określonym rejonie ciała i po pewnym czasie rozpada się, emitując pozyton, który zderza się ze swobodnym elektronem w pobliżu miejsca emisji. Skutkiem oddziaływania dwóch subatomowych cząstek jest przekształcenie materii w energię w formie dwóch kwantów gamma. Promienie gamma rozchodzą się od punktu zderzenia w przeciwnych kierunkach i są wykrywane przez układ detektorów otaczających osobę badaną. Jeżeli jednocześnie 2 fotony są wykryte przez parę detektorów, oznacza to, że zderzenie, które je wzbudziło, zdarzyło się na linii łączącej oba detektory. Oczywiście, jeżeli jeden z fotonów jest rozproszony, to wyznaczona linia będzie nieprawidłowa. Potem liczy się rozmieszczenie znacznika emitującego pozyton, używając tomograficznych mechanizmów rekonstrukcji obrazu. W obrazowaniu stercza za pomocą PET mają zastosowanie następujące znaczniki: F¹⁸-fluoro-2-deoksyglukoza, C¹¹-octan, C¹¹-cholina, F¹⁸-cholina.

F¹⁸-fluoro-2-deoksyglukoza (F¹⁸-FDG) to analog glukozy, który jest znacznikiem stosowanym najczęściej do badań metodą PET. W obrazowaniu raka stercza nie ma zastosowania ze względu na niski metabolizm glukozy w tym nowotworze. Czułość PET z zastosowaniem F¹⁸-FDG w wykrywaniu raka stercza wynosi 60-70%.

Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania raka stercza
PET z użyciem C¹¹-octanu:

• zwiększony wychwyt octanu przez komórki nowotworów - mechanizm kumulacji nieznany, być może wzmożona synteza lipidów
• octan nie jest wydalany z moczem
• podobny wychwyt octanu przez PCa i BPH
• czułość 100% - ocena na podstawie badań bardzo małych grup mężczyzn
• brak korelacji między wychwytem znacznika a stopniem klinicznego zaawansowania PCa.

PET z użyciem C¹¹-choliny:

• cholina wchodzi w skład błony komórkowej
• wzmożony wychwyt choliny świadczy o zwiększonej aktywności proliferacyjnej
• 10-30% choliny ulega wydaleniu z moczem
• podobna intensywność wychwytu choliny przez PCa i BPH, ale obraz tych zmian jest różny (PCa - ognisko, BPH - homogenny)
• wielkość akumulacji choliny jest niezależna od stopnia zaawansowania PCa
• w przypadku PCa - czułość 96%, swoistość 100%, PPV-100%, NPV-83%
• w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych - czułość 80%, swoistość 96%, dokładność 93%
• okres połowicznego rozpadu F¹⁸-choliny jest dłuższy (110 min) niż C¹¹-choliny (20 min).

Rozpoznanie wznowy raka stercza po leczeniu radykalnym
PET z użyciem C¹¹-octanu:

• duża czułość (70-83%) i swoistość (100%) w wykrywaniu wznowy miejscowej PCa potwierdzonej biopsją po leczeniu radykalnym
• gorsze wyniki, jeśli stosowana jest blokada androgenowa i gdy stężenie PSA jest niskie
• nieco mniejsza czułość w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych (75%) i do kości (50%)
• dość mała rozdzielczość przestrzenna.

PET z użyciem C¹¹-choliny:

• duża czułość i swoistość w wykrywaniu wznowy raka stercza potwierdzonej biopsją po leczeniu radykalnym - nie podano konkretnych wartości
• ograniczenia takie jak w przypadku C¹¹-octanu.

PET umożliwia wykrycie przyczyny wzrostu stężenia PSA po radykalnym leczeniu raka stercza i zaplanowanie odpowiedniego leczenia: radioterapii w przypadku wznowy miejscowej lub leczenia hormonalnego w przypadku przerzutów do węzłów chłonnych albo do kości.

Podsumowanie

• Ze względu na duży koszt i małą dostępność MRI+MRS i PET (C¹¹), wskazania muszą być ograniczone do mężczyzn, u których ryzyko istnienia PCa jest duże (trwale podwyższone stężenie PSA, ujemny wynik ≥ 2 biopsji wielomiejscowych).
• W jedynym badaniu porównującym MRI+MRS i PET (C11) (20 badanych) stwierdzono większą czułość PET z użyciem C¹¹-choliny (100%) niż MRI+MRS (65%) w lokalizacji guza pierwotnego. Obie metody przewyższają dotychczas stosowane w rozpoznawaniu wznowy miejscowej.
• MRI+MRS pozwala na uzyskanie bardziej szczegółowych obrazów, ale ma ograniczoną zdolność wykrywania przerzutów w węzłach chłonnych.