| ||||||||
Perspektywy terapii fagowej w urologii
prof. Andrzej Górski 1,3
dr n. med. Beata Weber-Dąbrowska 1 lek. med. Ryszard Międzybrodzki 1 lek. med. Wojciech Fortuna 1 dr n. med. Ryszard Hanecki 2 1 Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN im. L. Hirszfelda we Wrocławiu
2 Klinika i Katedra Urologii AM w Warszawie 3 Zakład Immunologii Instytutu Transplantologii AM w Warszawoe
"We, like many others, believe there is sufficient scientific justification to study and develop the use of bacteriophage for therapy and prophylaxis. Problem lekooporności bakterii stał się w ostatnich latach jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny, co sprawia, iż niektórzy eksperci uważają, że zbliżamy się do "ery przedantybiotykowej" [24]. Kryzys antybiotykoterapii jest również związany z faktem wycofywania się firm farmaceutycznych z badań nad nowymi lekami z powodu rosnących kosztów i wysokiego ryzyka niepowodzenia [8,19]. Co więcej, ostatnie doniesienia wskazują na możliwość indukcji raka piersi u kobiet przyjmujących antybiotyki, w szczególności w toku leczenia zakażeń układu moczowego (zum) [17, 30]. Sytuacja ta sprawia, że w ostatnich latach ogromnie wzrosło zainteresowanie leczeniem antybiotykoopornych zakażeń bakteriofagami (fagami), wirusami selektywnie niszczącymi bakterie, a nie wywierającymi przy tym szkodliwego działania na komórki i organizmy ssaków. W tym artykule nie możemy szerzej przedstawić wszystkich zagadnień związanych z wielkim postępem, jaki dokonał się ostatnio w badaniach nad fagami. Czytelnik zainteresowany tym tematem może się zapoznać z piśmiennictwem na podstawie naszej strony: http://surfer.iitd.pan.wroc.pl/phages/phages.html gdzie są przedstawione najważniejsze wiadomości i publikacje z tej dziedziny. Są na niej również odnotowane bardzo liczne prace przeglądowe na temat fagów, jakie ukazały się w ostatnich latach w najpoważniejszym światowym piśmiennictwie [4, 10, 27]. Nasz kraj w tej dziedzinie ma unikalną pozycję w świecie: już w czasie II wojny światowej znany urolog warszawski, dr Stefan Czubalski, wyleczył fagami naszą znakomitą pisarkę Marię Dąbrowską (o czym z wdzięcznością pisze ona w swoich pamiętnikach) [9]. Czołowy światowy periodyk naukowy Science stwierdza, że nasze publikacje dotyczące terapii fagowej stanowią najpoważniejsze doniesienia w anglojęzycznym piśmiennictwie [25]. Fagi a układ moczowyObecność fagów w nerce i drogach moczowych opisano już w kilka lat po ich wykryciu, stwierdzając wydalanie ich z moczem po podaniu świnkom morskim [13]. Caroli i wsp. [6] opisali obecność fagów w moczu pacjentów w rutynowych badaniach i to w stosunkowo wysokim stężeniu: 106/ml świeżo oddanego moczu. Weber-Dąbrowska i wsp. [33] z naszego Instytutu wykazali, że u 30% chorych leczonych fagami można je wykryć w moczu po podaniu doustnym. Dane te sugerują, że fagi mogą występować w drogach moczowych u człowieka i prawdopodobnie odgrywać rolę w lokalnej obronie przeciwbakteryjnej. Nie jest to zaskakujące, gdyż wiadomo, że występują one również w stolcu i ślinie [5,1,11]. Jak już wspomniano, fagi można wykryć w drogach moczowych po ich podaniu zwierzętom doświadczalnym. Keller i wsp. [15,16] wykazali, że w homogenatach nerki psa fagi mogą występować w stężeniu trzy razy przekraczającym ich stężenie osoczowe po podaniu dożylnym bądź dotętniczym (fagi nie wiązały się z krwinkami czerwonymi, będąc obecne jedynie we frakcji osoczowej). W doświadczeniach tej samej grupy autorów wykazano, że fagi są wykrywalne w moczu myszy po ich podaniu dootrzewnowym, a także doustnym (już po 30 min od podania tą drogą). Zdolność koncentracji fagów w nerce potwierdza także Uhr i wsp. [28]. Dokładniejsze badania nad klirensem fagów u myszy i szczurów przeprowadzili Schultz i Neva [23]. Wykazali oni, że fagi pojawiają się w moczu po przekroczeniu progowej dawki 109/mysz i stężenia w osoczu rzędu 105/ml. Podobne dane odnośnie wydalania fagów przez nerkę uzyskano u szczurów. Badania histopatologiczne nerek i pęcherza moczowego nie wykazały żadnych zmian patologicznych po podaniu fagów - podobnie nie wykryto zmian w moczu związanych z ich podawaniem. Co więcej, mocz nie wykazywał właściwości inaktywacji fagów. Te niezwykle istotne badania świadczą zatem o tym, że istnieje pewien poziom "fagemii" przy którym dochodzi do "fagurii", wskazują również na brak - przynajmniej doraźnego - szkodliwego działania fagów na nerkę i układ moczowy. Autorzy podkreślają także podobieństwo swoich wyników do danych badaczy rosyjskich, którzy wykrywali fagurię u zwierząt przy przekroczeniu stężenia 106/ml. Zwracają również uwagę, że fagi są wydalane tą drogą szybciej niż "klasyczny" wirus (poliowirus). Znaczenie nerek w wydalaniu fagów podkreślają także badania przeprowadzone u ryb; tak np. nerka odgrywa istotną rolę w usuwaniu fagów, które u rekinów mogą się utrzymywać w tym narządzie nawet miesiąc po jednorazowym ich podaniu [20]. Powyższe dane sugerują, że fagi mogłyby być stosowane w terapii zum. Staje się to tym bardziej aktualne, że w ostatnich latach podkreśla się znaczenie tzw. biofilmu produkowanego przez bakterie, utrudniającego penetrację leków je zwalczających, co ma określone znaczenie również w urologii [7,14]. W tym kontekście jest niezwykle interesujące, że fagi mogą wykazywać zdolności degradacji tej biostruktury. Sądzi się wręcz, że może to być ich kolejne ważne zastosowanie terapeutyczne, nawet niezależnie od ich specyficzności w stosunku do bakterii "ukrywających się" za biofilmem. (W takim przypadku rolą fagów byłoby jedynie zniszczyć lekooporną otoczkę bakterii i umożliwić penetrację antybiotyków lub specyficznych fagów. Oczywiście najbardziej pożądane byłoby, aby stosowane fagi były zarówno specyficzne w stosunku do bakterii, jak i miały zdolności niszczenia okrywającego je biofilmu) [26].
Wprawdzie w czasie kolejnej terapii fagami może dochodzić do powstania fagoopornych szczepów bakteryjnych, jednak nie musi być to wcale zjawisko wyłącznie niepożądane. Fagoterapia w urologiiNależy pamiętać, że przed rozpoczęciem ewentualnego leczenia fagami należy upewnić się co do wrażliwości izolowanego szczepu bakterii na dostępne fagi ("fagogram"). Nie wyklucza to oczywiście podania fagów bez testowania wrażliwości bakterii w pilnych sytuacjach klinicznych. Jak wiadomo, terapia fagami przeżywała swe apogeum do lat 40., kiedy to pojawiły się antybiotyki. Fagami leczono m.in. w USA i Kanadzie [10,25,27], jednak nie przeprowadzono wtedy badań klinicznych spełniających współczesne wymogi i standardy1. W ośrodku wrocławskim przeprowadzono wstępne badania u 15 chorych z zakażeniami E. coli, Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter i S. aureus w przebiegu przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, kamicy, obustronnego odpływu pęcherzowo-moczowodowego i nerki ruchomej oraz zum po przeszczepieniu nerki. Pacjenci otrzymywali fagi doustnie 3 x dziennie po neutralizacji soku żołądkowego, przy czym w przebiegu leczenia można było wykryć wolne aktywne fagi w moczu. Wyleczenie (ustąpienie klinicznych objawów zakażenia i trwałe wyjałowienie moczu) uzyskano u 5 chorych. U 4 nie stwierdzono poprawy, zaś u pozostałych była ona przejściowa. Nie obserwowano niekorzystnych zmian w morfologii, białkach osocza, czynności wątroby i gospodarce wodno-elektrolitowej oraz czynności nerek. Co niezwykle istotne, obserwowano poprawę czynności nerki przeszczepionej u dwóch biorców po wyleczeniu zum [2]. Jakkolwiek badania te przeprowadzono na małym materiale, wskazują one na duży potencjał fagoterapii w urologii i nefrologii, włączając biorców alloprzeszczepów nerkowych (tym bardziej, że nasze ostatnie badania wykazują zdolność fagów do przedłużania przeżycia alloprzeszczepu) [12]. Potencjał ten znaczący również dlatego, że nasze badania wskazują też na skuteczność fagów w leczeniu posocznicy, w tym urosepsy [32] , oraz zdolność penetracji fagów do prostaty (wyniki nieopublikowane). Bardzo dobre wyniki leczenia zum fagami u 87 chorych opisali urolodzy z czołowego instytutu medycznego w Bukareszcie. Fagi podawane jako jedyny lek (w przypadkach lekoopornych zakażeń bakteryjnych) powodowały w ostrych zakażeniach spektakularne efekty (szybki spadek gorączki i ropomoczu). Autorzy stwierdzali synergizm działania w przypadkach łącznego podawania fagów z antybiotykami. Podkreślają oni również uprzednio opisywaną zdolność fagów do przywracania wrażliwości na antybiotyki lekoopornym szczepom bakterii [31].
W konkluzji należy stwierdzić, że dotychczas dostępne badania są niezwykle obiecujące, jakkolwiek nie zostały one jeszcze przeprowadzone według obecnych standardów badań klinicznych z randomizacją, użyciem placebo lub najlepszej znanej metody
leczniczej itp. Uważamy, że potencjalne zastosowanie fagów w terapii nie ogranicza się jedynie do leczenia lekoopornych zakażeń bakteryjnych; mogą one mieć również oddziaływanie antynowotworowe i antywirusowe, a także immunomodulacyjne [12]. Sądzimy, że stoimy przed unikalną w historii rozwoju polskiej nauki i medycyny szansą, której nie powinno się zmarnować. 1 Prawdopodobnie pierwszym opisem terapii fagowej w urologii było doniesienie o jej skutecznym zastosowaniu w leczeniu zapalenia pęcherza moczowego (Eaton MD, Bayne-Jones S. Bacteriophage terapy). Review of the principles and results of the use of bacteriophages in the treatment of infections. JAMA 1934; 23; 1769-939). Literatura
|